Tải bản đầy đủ - 72 (trang)
3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Tải bản đầy đủ - 72trang

Header Page 10 of 161.



COOH



COOH



ONa



OCH3

+



CH3I



+



NaI



(1)

COOH



COOH

ONa



OCH3

+



+ (CH3O)2SO2



CH3OSO2ONa



Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm

hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

COOH



COOH

OH

+



CH3COCl



OCOCH3



Pyridine



+



HCl



(2)

COOH



COOH



OH

+ (CH3CO)2O



OCOCH3



pyridine



+



CH3COOH



(2)

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH

Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính

chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này

còn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (S N 2(CO)) như tác dụng



Footer Page 10 of 161.

9



Header Page 11 of 161.



với amin; tác dụng với ancol (CH 3 OH, C 2 H 5 OH,...); phản ứng với SOCl 2 , PCl 5 , PBr 5 .

Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:

OH



OH



CONH2

+



COOH

+



NH3



H2O



(3)

OH



OH

COOH



COOC2H5



Acid



+



+ C2H5OH



H2O



(4)

OH



OH

COOH



COCl

PCl5



+



+



HCl



+ POCl3



+



HCl



+ SO2



(5)

OH



OH



COCl



COOH

SOCl2



+



(6)

Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây

cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay

thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ

sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phẩm

(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng

có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]

COR



CONH2



OH



OC2H5



R= OCH 3 : Methyl salicylate



Ethenzamide



Footer Page 11 of 161.

10



Header Page 12 of 161.

NHCOCH 3 : Salacetamide

O



NH



O



CH2CH2Cl



Chlothenoxazin

(Valmorin)

1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế S E Ar, có thể tạo

thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO 2 , I, Cl,

Br,…

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng

nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được

dẫn xuất mononitro (6).

OH



OH

COOH

+



HNO3



COOH



H2SO4



+



40-60O C



H2O



NO2



(6)

Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO 2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):

OH



OH

COOH



COOH

6[H]



Fe + HCl

+



NO2



2H2O



NH2

(7)



Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4thiadiazole theo sơ đồ sau:



Footer Page 12 of 161.

11



Header Page 13 of 161.

OH



OH

C2H5OH



COOH



O



H2N



H2N



OC2H5



C



H2SO4



1. NH2NH2



2. Ar-NCS

OH



H2N



C



NH NH C



O



S



OH



N



N



H2N



OH



2 SO

4



OH



N



N



N



N



Ar



Ar



SH



N



H



NH2NH2



N

H4

Na O



NH Ar



N

H



N



Ar



H2N



S



N

H



H2N



NH2



Ar = p -CH3C6H4, p -CH3OC6H4, p-ClC6H4



Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)

theo sơ đồ chuyển hoá như sau:

OH



OH



OH

COOH



CH3OH



C



H2SO4



O



H2N



H2N



OCH3



(CH3CO)2O



C



OCH3



O



H3COCHN



NH2NH2



OH



OH



N



N



TMTD

SH



O

H3COCHN



H3COCHN



C

O



TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua



Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):



Footer Page 13 of 161.

12



NHNH2



Header Page 14 of 161.



OH



OH



O2N



COOH

2 HNO3



+



COOH



H2SO4



+



80-90O C



2 H2O



NO2



(8)

Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng

kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20].

OH

NH2



PCl3



COOH



NO2



O2N



CONH



120-125OC



NO2



NO2



OH



(9)



Nếu thay nhóm NO 2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác

dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus

feacalis, Staphylococcus aureus[20].

OH



OH

COOH

Cl2



+



COOH



AlCl3



+



toC



HCl



Cl



(10)

OH



OH

COOH

+



Br2



COOH



AlBr3



+



toC



HBr



Br



(11)

So với clo và brom, phản ứng thế iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên

dẫn xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dẫn

xuất brom hoặc clo [17]:



Footer Page 14 of 161.

13



Header Page 15 of 161.



COOH



COOH



OH



OH



+ CO2 + NaI + H2O



I2 + NaHCO3



+



I



(12)

Thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 0-50C) thì sẽ thu được dẫn

xuất monoiodo [17]

O



O



O



O



CH3



CH3

OH



OH



0-50C



I2



+



+



NaClO



HI



I



Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus... và tác dụng yếu trên Escherichia

coli và Pseudomonas aeruginosae [21].

OH

I



I

NH2



COOH



CONH



PCl3

120-125OC



I



I



OH



(13)



Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

S



OH



C



OH



N

Cl



NH2



COOR



Cl



NH C NH

S



(14)



R= CH 3 , C 2 H 5 , CH(CH 3 ) 2



Footer Page 15 of 161.

14



COOR



Header Page 16 of 161.



Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu



hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng

sinh [22].

2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

2.1 Đặc điểm cấu trúc

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và

hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :



N



N



O

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị

vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.

Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị

như ở bảng 1.1.

Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết

a



4 N

E



e

5



N 3

A



D



B

C



d



O

1



Liên kết



b



Độ dài liên kết

(pm)



2



c



Góc



Góc liên kết

(o)



A



139.9



A



105.6



B



129.7



B



113.4



C



134.8



C



102.0



D



134.8



D



113.4



E



129.7



E



105.6



Footer Page 16 of 161.

15



Header Page 17 of 161.



Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí



nghiệm độc lập [23]. Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của

nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như:

chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được

nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và

virus HIV-I [27].

2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole

Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate

hydrazine ở áp suất khí quyển [23].

O

O



to



HC HN N CHOC2H5



+



N



C2H5OH



N



Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization)

thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương

pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [7] đã khẳng định hiện tượng hỗ

biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí.

N N

Ar



O

(11)



N NH

SH



Ar



O



S



Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng

hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có

mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].

Ar

Ar



Ph



O



N

N

O



IPh(OAc)2, CH2Cl2



N



N



N

N



N

NH



Ar'



Ph



Thiosemicarbazide được tạo thành trong phản ứng của hydrazide với

arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài

liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng



Footer Page 17 of 161.

16



Ar'



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Tải bản đầy đủ ngay(72 tr)

×