Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
CƠ CHẾ BỆNH SINH

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tải bản đầy đủ - 0trang

19

trong môi trường acid của dịch vị. Sau khi vận động vào trong lớp nhầy dạ

dày, HP bám dính vào biểu mô tiết ra nhiều men urease để phân hủy urea

thành ammoniac, gây kiềm hóa mơi trường xung quanh, giúp HP tránh được

sự tấn công của acid-pesin trong dịch vị. Amoniac cùng các độc chất tế bào

(cytotoxin) phân hủy các thành phần của chất nhầy dạ dày. Các men catalase,

lipase và glycoproteinase của HP phân giải chất nhầy giúp cho chúng xâm

nhập vào niêm mạc sâu hơn và bộc lộ các thụ thể tế bào cho các chất dính của

H.pylori gắn vào đó và dần dần phá hủy tế bào. HP còn tiết ra các độc tố gây

độc và phá hủy tế bào. Đáp ứng miễn dịch tại chỗ của cơ thể được thể hiện

bằng tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) và lympho bào. Các tế bào

lympho và bạch cầu giải phóng ra các interleukin và các gốc tự do oxy hóa

nhằm tấn cơng vi khuẩn. Kết quả của q trình, các tế bào biểu mơ chết đi và

bong ra, kèm theo đó là q trình tăng sinh và tái tạo tế bào. Ở giai đoạn cấp

này có sự giảm chế tiết acid HCl mạnh và acid ascorbic. Có thể phải mất vài

tuần để acid trở lại ở mức như trước, nhưng một số bệnh nhân vẫn giữ ở mức

giảm tiết acid. Tuy nhiên sự giảm tiết acid ascorbic vẫn còn thấp hơn so với

bình thường trong suốt thời gian diễn ra viêm dạ dày mạn tính [25], [40].

Giai đoạn cấp tính thường xảy ra trong thời gian ngắn. Một số ít trường

hợp, đặc biệt trong thời thơ ấu, vi khuẩn HP bị tiêu diệt một cách tự nhiên và

biểu mơ dạ dày trở về bình thường. Tuy nhiên, trong đa số các trường hợp,

phản ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể không thể loại bỏ hết vi khuẩn và 3 –

4 tuần sau đó là sự tích lũy dần của các tế bào viêm mạn tính xâm nhập lớp

biểu mơ.

- Viêm dạ dày mạn tính

Sự hiện diện của các lympho bào và tương bào thường xuất hiện vào

cuối giai đoạn viêm cấp tính. Những tế bào này sản xuất ra các cytokine và

các kháng thể chống HP. Tuy nhiên, phản ứng viêm này không bỏ được vi



20

khuẩn mà chúng vẫn tiếp tục tồn tại dẫn đến việc hình thành các phản ứng

miễn dịch thứ phát khác khác nhằm cố gắng ngăn chặn tác hại do vi khuẩn

gây ra. Phản ứng thứ phát này liên quan đến hiện tượng hóa ứng động các tế

bào lympho B vào các nang bạch huyết và tổng hợp các IgA. Thực tế, ngay cả

khi có sự tham gia của IgA thì phản ứng viêm vẫn không đủ để diệt trừ HP

trong phần lớn các trường hợp. Nghĩa là kháng nguyên vi khuẩn vẫn còn và

nang bạch huyết được hình thành ở viêm dạ dày mạn tính. Việc hình thành

các nang bạch huyết ở trong niêm mạc dạ dày cũng là điều kiện thuận lợi cho

việc hình thành u lympho của mơ lympho phối hợp niêm mạc.

Trong viêm dạ dày mạn tính, khi có sự hiện diện của BCĐNTT ở niêm

mạc dạ dày là biểu hiện trạng thái hoạt động của một viêm dạ dày mạn tính.

Lúc này, các tế bào biểu mô dạ dày bộc lộ phức hợp kháng nguyên phù hợp

mơ tip II, nhờ đó phản ứng viêm được tăng cường bằng cách tăng khả năng

trình diện kháng nguyên HP với các đại thực bào, đồng thời kích hoạt nhiều

yếu tố phiên mã như NF-kB, AP-1 và CREB-1 trong đại thực bào và lympho

bào. Cuối cùng là hiện tượng tăng tổng hợp và giải phóng các cytokine diễn

ra. Nồng độ cao của cytokine, đặc biệt là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) cùng

nhiều loại interleukins khác được phát hiện ở niêm mạc dạ dày của bệnh nhân

viêm dạ dày do HP [41], [42], [43].

Do phản ứng viêm mà chức năng của dạ dày dần bị thay đổi. Khi tổn

thương viêm tác động đến thân vị, tế bào thành bị ức chế dẫn đến hiện tượng

giảm tiết acid. Nếu tình trạng viêm mạn vẫn tiếp tục, hiện tượng mất dần tế

bào thành sẽ liên tục diễn ra và cuối cùng, việc giảm tiết acid của niêm mạc

dạ dày trở thành vĩnh viễn.

Viêm hang vị đã làm thay đổi sự tương tác giữa gastrin và hiện tượng

tiết somatostatin do viêm đã tác động đến các tế bào G (tế bào tiết gastrin) và

các tế bào D (tế bào tiết somatostatin) tương ứng. Cụ thể, bài tiết gastrin là bất

thường ở những người bị nhiễm HP [44].



21

Khi vi khuẩn bị diệt trừ, sự tồn tại của bạch cầu đa nhân trung tính ở

các mơ nhanh chóng được giải quyết. Trong khi đó, các tế bào viêm mạn tính

lại tồn tại một cách khá dai dẳng. Song, một số nghiên cứu lại cho thấy HP có

thể điều hòa làm giảm q trình đáp ứng của các tế bào miễn dịch.



Hình 5.1. Rối loạn bài tiết acid ở viêm dạ dày do nhiễm HP [44].

5.2.



Độc lực của vi khuẩn Helicobacter pylori

- Protein CagA





Một tập hợp các yếu tố độc lực được mã hóa bởi đảo gây bệnh



(Pathogenicity island: PAI). Các đảo gây bệnh gồm các chuỗi mã hóa gen

cagA để sản xuất protein CagA – một protein coi là liên quan đến nguy cơ

phát triển loét dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày. Bằng chứng nghiên cứu ở

mức độ phân tử cho thấy CagA được bài tiết trực tiếp vào trong tế bào biểu

mô dạ dày theo cơ chế bài tiết protein loại IV qua hệ thống TFSS (type IV

secretion system) của HP. Khi vào trong tế bào, CagA được phosphoryl hóa

và tác động tới các protein của tế bào vật chủ, đặc biệt CagA bằng cách tạo

phức hợp với SHP-2 (SRC homology 2 domain-containing tyrosine



22

phosphate) và hoạt hóa SHP-2 dẫn đến thay đổi hình thái và q trình biệt hóa

tế bào của biểu mô dạ dày. CagA được chia làm hai typ là typ Tây và typ

Đông dựa trên cơ sở mơ typ EPIYA, trong đó, typ CagA Đơng có khả năng

gây bệnh và nguy cơ đối với ung thư dạ dày cao hơn CagA Tây [45].

 Protein CagA có sự khác nhau về chiều dài cũng như trọng lượng

phân tử khối giữa các chủng HP.

 Một tính chất quan trọng của CagA là có khả năng kích thích tế bào

biểu mơ tại chỗ tiết IL-8, một chất hóa ứng động đối với bạch cầu.



Hình 5.2. Cơ chế gây thay đổi tế bào do CagA [45].

- Độc tố tế bào gây hốc VacA

 VacA là một trong những yếu tố độc lực lớn trong cơ chế bệnh sinh

của nhiễm khuẩn HP. VacA là một loại protein, được biết đến như là một loại

độc tố tế bào tạo hốc, gây ra các không bào trong tế bào biểu mô niêm mạc dạ

dày; chúng có ở hầu hết các chủng HP. Tuy nhiên, cơ chế mà VacA được tiết

ra vẫn chưa được xác định. VacA có thể gây ra nhiều biến đổi tế bào, kể cả

gây chết tế bào, mặc dù cơ chế mà VacA gây chết tế bào vẫn đang còn tranh



23

luận. Ngồi ra, VacA còn ức chế sự tăng sinh và đáp ứng miễn dịch của các tế

bào T.





Kiều gen của vacA được ghi nhận là yếu tố quan trọng quyết định



bệnh. Gen vacA khơng có một vị trí cố định trên bộ gen nhưng luôn nằm cách

xa tiểu đảo sinh bệnh. Phần giữa của gen (m:middle) có hai dạng m1 và m2

và vùng tín hiệu (s: signal) cũng được phân loại thành s1 và s2; phần trung

gian mã hóa một phần của tiểu đơn vị P33(i1 hoặc i2). Các nghiên cứu gần

đây cho thấy loại s1/i1 của vacA rất thường gây dị sản ruột , đặc biệt là liên

quan đến dị sản trung bình hoặc nặng [46] .





Mối liên quan giữa vacA và các cagA: 2 gen nằm cách xa nhau trên



nhiễm sắc thể nhưng có mối liên kết mạnh mẽ giữa gen s1 của vacA và sự

hiện diện của cagA. Tương tự các kiểu gen s2 liên quan đến trường hợp

khơng có cagA [44].

5.3. Các cơ chế Helicobacter pylori thốt khỏi hàng rào miễn dịch của cơ

thể

- HP có rất nhiều cơ chế để thoát khỏi hàng rào miễn dịch của cơ thể.

Chúng thay đổi cấu trúc của LPS lipid A, ví dụ như bằng cách thêm nhóm thế

mang điện tích dương hoặc loại bỏ các nhóm phosphate để giảm bớt tính chất

nội độc tố của nó, đây là một biến thể của yếu tố quyết định Lewis, trong

chuỗi O-LPS, qua đó hạn chế đáp ứng miễn dịch của vật chủ. LPS ngăn chặn

quá trình miễn dịch của cơ thể để loại trừ HP bằng cách can thiệp vào hoạt

động của các tế bào miễn dịch làm giảm phản ứng viêm và ảnh hưởng đến

đáp ứng lympho T, do đó tạo điều kiện cho sự phát triển và tồn tại ở niêm mạc

dạ dày cơ thể vật chủ. Bằng cơ chế này, vi khuẩn HP có thể tồn tại và sống

nhiều năm trong cơ thể vật chủ [40].

- Một cơ chế khác, sau khi bị BCĐNTT nuốt, vi khuẩn HP có thể phá

vỡ hệ thống oxy hóa NADPH. Hơn nữa, HP có thể tác động làm suy yếu sự di



24

chuyển của bạch cầu, thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của đại thực

bào, ức chế quá trình sản xuất yếu tố gây độc NO của bạch cầu bằng cách tiêu

thụ l –arginine. VacA có thể ức chế quá trình thực bào bằng cách hợp nhất với

lysosome. Ngồi ra, HP có thể ức chế q trình tăng sinh lympho T [47], [48].

6. NHỮNG THAY ĐỔI VỀ GIẢI PHẪU BỆNH

- Tỷ lệ và mức độ trầm trọng của viêm dạ dày teo do nhiễm HP tăng

theo thời gian. Khi dạ dày bị teo, tỉ lệ dương tính HP cũng giảm với hai lí do

chính: (1) HP chỉ khu trú tại niêm mạc dạ dày, do đó số lượng của chúng sẽ

giảm khi xuất hiện các vùng niêm mạc dạ dày bị dị sản. (2) HP chỉ phát triển

mạnh trong khoảng pH hẹp được tạo ra bởi mơi trường có tính acid của dạ

dày.



Hình 6.1. Hình ảnh viêm dạ dày mạn teo(B), HEx100 [49].

Viêm dạ dày teo do HP có thể là do tác dụng trực tiếp của vi khuẩn

hoăc là hệ quả của phản ứng viêm, phản ứng miễn dịch. Tổn thương trực tiếp

bởi cytotoxins và các sản phẩm ammoniac gây ra sự phá hủy tế bào biểu mô.

Khi nhiễm chủng HP có độc lực cao hơn, CagA dương tính, trong trường hợp



25

này có nhiều khả năng xuất hiện viêm dạ dày teo. Tổn thương mạn tính của dạ

dày do nhiễm HP được đặc trưng bởi sự tích lũy các loại bạch cầu ở vùng đáy

của niêm mạc. Các sản phẩm do HP tiết ra có thể tiêu diệt tế bào gốc, ức chế

quá trình đổi mới của tế bào biểu mô tuyến, dẫn đến hiện tượng niêm mạc bị

thiếu hụt (teo) tuyến.

- Dị sản ruột: Dị sản ruột được định nghĩa là một sự thay đổi có khả

năng hồi phục, trong đó, một loại tế bào của biểu mơ dạ dày được thay thế bởi

một loại tế bào có khả năng chịu được mơi trường bất lợi. Do đó, dị sản ruột

được cho là một sự thay đổi từ một kiểu hình biểu mơ dạ dày chuyển thành

kiểu hình biểu mô ruột non hoặc ruột già. Dị sản ruột ln gắn liền với một số

kích thích bất thường về sự phát triển niêm mạc dạ dày, chẳng hạn, dị sản ruột

thường xuất hiện trong khoảng thời gian niêm mạc tái tạo sau tổn thương.

Đồng thời, chính sự tồn tại lâu dài của dị sản ruột là bằng chứng cho thấy có

sự thay đổi ở tế bào gốc, tức là có đột biến soma.



Hình 6.2. Hình ảnh dị sản ruột trên nhuộm HE x 400 [50].

Dị sản ruột thường thấy ở viêm dạ dày mạn tính do nhiều nguyên nhân

gây ra. Mức độ của nó thường thường tỷ lệ thuận với mức viêm teo của dạ



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×