Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
d. Đánh giá một số tiêu chuẩn của viên Glipizid theo công thức tối ưu

d. Đánh giá một số tiêu chuẩn của viên Glipizid theo công thức tối ưu

Tải bản đầy đủ - 0trang

0- 350 μm

Phân bố

350- 710 μm

kích thước (n=3)

(n=3)

710- 850 μm

(%)

850- 1000μm



25,8



26,09



25,56



11,94



11,92



11,21



45,57



49,24



48,36



16,69



12,75



14,87



12,3



13,2



14,97



Viên hình trụ,

trắng bóng,

chắc, khơng vỡ,

bong mặt



Viên hình trụ,

trắng bóng,

chắc, khơng

vỡ, bong mặt



Viên hình trụ,

trắng bóng,

chắc, khơng vỡ,

bong mặt



Lực gây vỡ viên (n = 10)



6 – 8 kP



6 – 8 kP



6 – 8 kP



Độ đồng đều khối lượng

(mg; n = 20)



186,3 ± 2,8



186,9 ± 2,7



186,9 ± 3,7



Định lượng (%; n = 6)



99,9 ± 2,01



100,3 ± 3,21



101,6 ± 1,28



Độ trơn chảy (g/s)

2. Các chỉ tiêu của viên

Hình thức



Bảng 3.19. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lơ quy mô 1000 viên (n= 6)

Thời gian



Tỷ lệ % glipizid giải phóng

Lơ 1



Lơ 2



Lơ 3



Ozidia



10,8 ±

1,58±

25,4



15,8 ±

2,52±

24,5



15,2 ±

2,49±

24,3



2,0 ±

0,03±

17,0



1,66±

35,2

2,07±

49,1



1,52±

37,9

3,34±

50,7



1,34±

43,2

2,74±

50,3



0,87±

35,0

2,40±

51,5



16



4,54±

79,6

9,28±

97,3



3,92±

89,7

10,31±

100,1



4,08±

80,0

5,89 ±

102,7



4,29±

86,3

5,89

109,3



f2 (so với



6,73

55,9



6,11

55,6



5,87

54,8



±5,48



(giờ)

2

4

6

8

12



Ozidia)



85



Hình 3.13. Tỷ lệ % Glipizid giải phóng của 3 lô nghiên cứu và viên đối chiếu

Kết quả bào chế 3 lô ở quy mô 1000 viên theo công thức tối ưu cho thấy các

chỉ tiêu chất lượng đều đạt so với yêu cầu, đồng thời đồ thị giải phóng hòa tan có hệ

số tương quan f2 so với các viên đối chiếu > 50. Kết quả thực nghiệm tương đồng

với kết quả dự đoán của phần mềm chứng tỏ phép tối ưu hóa trên bộ dữ liệu các

cơng thức tối ưu tiến hành có độ tin cậy cao (Phụ lục 2.4).

• Đánh giá ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan

- Ảnh hưởng của tốc độ khuấy

Tiến hành đánh giá ảnh hưởng của tốc độ khuấy của viên nhân theo công

thức tối ưu, chỉ thay đổi tốc độ khuấy 50 vòng/phút, 100 vòng/phút, 150 vòng/phút

và cố định điều kiện thử hòa tan còn lại như thiết bị cánh khuấy, 900ml môi trường

đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37oC. Kết quả được trình bày ở hình 3.14 và PL 2.5



Hình 3.14. Tỷ lệ % Glipizid giải phóng khi thay đổi tốc độ khuấy



86



Kết quả từ hình 3.14 cho thấy, tốc độ và mức độ giải phóng dược chất từ viên

nhân dạng cốt thân nước bị ảnh hưởng nhiều bởi tốc độ khuấy. Khi tốc độ khuấy

tăng từ 50 vòng/phút lên 100 vòng/phút, dược chất được giải phóng sau 2 giờ từ

10,98% lên 15,8%, sau 8 giờ tăng từ 42,68% lên 50,7%, sau 12 giờ tăng từ 75,04%

lên 89,7%. Đặc biệt, khi tăng tốc độ khuấy lên 150 vòng/phút, tốc độ giải phóng

chất tăng nhanh ở giai đoạn đầu tiên, sau 4 giờ đã giải phóng được hơn 51,34% và

đến 8 giờ đã giải phóng được 85,06%. Như vậy, tốc độ khuấy có ảnh hưởng mạnh

tới đồ thị giải phóng dược chất từ viên nhân dạng cốt thân nước có chứa dược chất

ít tan là glipizid, đặc biệt là giai đoạn đầu tiên. Điều này có thể là do cơ chế giải

phóng dược chất từ hệ cốt thân nước, do dược chất ít tan nên phải dùng polyme có

độ nhớt thấp để kiểm sốt giải phóng và để thu được đồ thị hòa tan theo u cầu,

tuy vậy cũng do chính polyme này, cơ chế kiểm sốt giải phóng chính là q trình

ăn mòn bề mặt lớp gel trên bề mặt viên, đặc biệt ở giai đoạn đầu tiên. Do vậy, khi

tăng tốc độ khuấy cũng làm tăng nhanh tốc độ ăn mòn lớp gel yếu mới hình thành,

đặc biệt ở giai đoạn đầu tiên, do vậy làm tăng nhanh tốc độ hòa tan. Kết quả này

cũng tương tự như kết quả nghiên cứu của Mehta, R.Arora và Rathnanand khi đánh

giá viên cốt thân nước GPKD chứa HPMC K100LV [48], [88], [119].

-



Ảnh hưởng của pH mơi trường hòa tan

Tiến hành đánh giá độ hòa tan theo phương pháp ở mục trong 3 môi trường



pH 1,2; đệm phosphat pH 4,5 và 6,8. Kết quả được trình bày ở bảng 3.20.

Bảng 3.20. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi

trường pH khác nhau

Thời gian (giờ)



2

4

6

8



87



12

16

f2



Từ kết quả trên bảng 3.1 cho thấy mức độ giải phóng dược chất từ viên nhân

dạng cốt thân nước theo công thức tối ưu bị ảnh hưởng mạnh bởi pH của mơi

trường thử hòa tan. Trong trong mơi trường có pH acid 1,2 và 4,5, tốc độ và mức độ

hòa tan ở giai đoạn đầu từ 0-4 giờ sự thay đổi không đáng kể, nhưng lại giảm mạnh

từ 4-16 giờ và đến 16 giờ mới chỉ giải phóng được chưa tới 40% dược chất. Điều

này có thể là do, ở giai đoạn đầu 0-4 giờ dược chất được giải phóng nhanh từ bề mặt

lớp gel yếu do cơ chế ăn mòn là chủ yếu, nhưng sau 4 giờ khi lớp gel đã hình thành

bền vững và có vai trò kiểm sốt giải phóng dược chất lại chủ yếu do cơ chế khuếch

tán, nhưng dược chất glipizid lại ít tan trong 2 mơi trường có pH acid do có

pKa=5,9, do vậy dù dung mơi có đi vào trong viên nhưng chỉ một lượng nhỏ

glipizid được hòa tan chậm và khuếch tán ra ngồi mơi trường qua lớp gel KSGP.

Trong mơi trường pH 6,8, glipizid dễ tan, do vậy dược chất được hòa tan,

khuếch tán nhanh hơn qua lớp gel, dẫn đến tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn.

Khi so sánh với đồ thị giải phóng của viên đối chiếu Ozidia có cấu trúc dạng

bơm thẩm thấu trong môi trường pH 1,2 và pH 4,5, chỉ số f 2 đều dưới 50

(49,4;45,3). Trong môi trường pH 6,8 chỉ số f2 của viên bao so với viên đối

chiếu chỉ 55,6. Nguyên nhân là do có sự khác nhau giữa đồ thị hòa tan của của viên

cốt và viên đối chiếu trong giai đoạn 2 giờ đầu và giai đoạn 6-16 giờ: trong 2 giờ

đầu, ở viên cốt tốc độ giải phóng dược chất nhanh (khoảng 10,8- 15,2 %) còn viên

đối chiếu lại có Tlag khoảng 2 giờ, tức là hầu như không giải phóng dược chất trong

2 giờ đầu. Giai đoạn 6 -16 giờ, mức độ giải phóng dược chất từ viên cốt lại thấp hơn

viên đối chiếu. Điều này có thể là do cấu tạo, cơ chế giải phóng và mơ hình giải

phóng dược chất của viên cốt khác viên đối chiếu. Viên cốt thân nước với polyme

có độ nhớt thấp thì ăn mòn là cơ chế kiểm sốt GP chính ở giai đoạn đầu do polyme

chưa trương nở đủ để tạo hàng rào gel vững chắc (chính hàng rào này sẽ kiểm sốt

giải phóng theo cơ chế khuếch tán). Còn viên đối chiếu có T lag 2 giờ do có cấu tạo



88



dạng bơm thẩm thấu nên cần thời gian nước thấm từ ngồi vào trong viên, nước hòa

tan dược chất, sau đó DC được đẩy ra ngồi qua lỗ khoan lazer trên màng. Đến thời

điểm 16 giờ tỷ lệ % giải phóng DC của viên cốt thấp hơn do hàm lượng dược chất

trong viên đối chiếu cao hơn 10mg (10,98).

Từ kết quả phân tích ở trên cho thấy, khả năng giải phóng dược chất từ viên

nhân có cấu trúc dạng cốt thân nước chịu ảnh hưởng nhiều bởi tốc độ khuấy và pH

của mơi trường thử hòa tan. Kết quả là có sự biến động khá lớn của tốc độ giải

phóng dược chất từ viên khi thay đổi tốc độ khuấy, điều này có thể dẫn đến sự khác

nhau trong giải phóng dược chất khi nhu động ruột thay đổi ở điều kiện thử đói và

no (fast,fed) khi thử in vivo. Do vậy, mặc dù tương đương hòa tan in vitro với viên

đối chiếu trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 (f 2>50) nhưng có nguy cơ cao viên

cốt sẽ khơng tương đương với viên DC khi đánh giá sinh khả dụng in vivo. Điều này

xảy ra chủ yếu do cơ chế ăn mòn là cơ chế kiểm sốt giải phóng chính ở giai đoạn

đầu tiên của q trình giải phóng dược chất, do việc sử dụng polyme có độ nhớt

thấp để KSGP cho dược chất ít tan glipizid.

Xuất phát từ những lý do trên, với mục đích kiểm sốt sự ăn mòn ở giai đoạn

đầu tiên và làm giảm ảnh hưởng của tốc độ khuấy/nhu động ruột và pH, nhằm tạo ra

sản phẩm đồng nhất hơn và tăng khả năng tương đương của viên đối chiếu khi đánh

giá SKD in vivo, màng bao kiểm sốt giải phóng với cơ chế tự tạo kênh khuếch tán

được kết hợp với viên cốt thân nước đã được lựa chọn cho nghiên cứu tiếp theo. Kết

quả này cũng giống như với nhận định của một số tác giả trong các nghiên cứu

trước [33], [48], [88], [121], [129], [113],[119].

3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO KIỂM SỐT GIẢI

PHĨNG

Để đánh giá ảnh hưởng của thành phần màng bao tới khả năng giải phóng

dược chất từ viên, từ kết quả khảo sát sơ bộ và tài liệu tham khảo công thức màng

bao được sơ bộ lựa chọn như sau:



89



3.4.1. Ảnh hưởng của loại polyme

Cố định tỷ lệ màng bao 6% (klg/klg) so với viên nhân (viên cốt) và cố định tỷ

lệ Eudragit S100 và PEG400 là 20% so với khối lượng polyme CA. Thay đổi loại

polyme cellulose acetat: CA 40-45% acid acetic (polyme I), CA 53,5-54,5% acid

acetic (polyme II), Opadry CA (polyme III), bao trên thiết bị minicoater dryer2 với

qui mô khoảng 15g viên/mẻ. Viên bao được bào chế với các công thức ở bảng 3.21

theo phương pháp mô tả ở mục 2.2.1 và đánh giá khả năng giải phóng theo phương

pháp ghi ở mục 2.2.2, kết quả thử hòa tan được trình bày ở hình 3.15.

Bảng 3.21. Cơng thức màng bao viên có loại polyme khác nhau



CA40

+

-



Hình 3.15. Tỷ lệ % Glipizid giải phóng từ viên bao chứa

loại polyme khác nhau

Kết quả ở hình 3.15 cho thấy, với cùng tỷ lệ màng bao 6%, loại polyme

cellulose acetat khác nhau có ảnh hưởng khác nhau tới mức độ và tốc độ giải phóng

dược chất từ viên bao.

Trong 2 giờ đầu, tất cả các mẫu viên bao đều giải phóng dược chất chậm



90



10% tại thời điểm 2 giờ. Giai đoạn từ 2 giờ đến 12 giờ, cả 3 mẫu viên bao đều có xu

hướng giải phóng chất cao hơn so với viên đối chiếu (Ozidia). Tuy vậy, mẫu viên

bao có màng bao chứa CA 40- 45 %, và Opadry CA có tốc độ giải phóng dược chất

nhanh hơn mẫu viên bao có màng bao chứa CA 53,5- 54,5 %, đặc biệt tại các thời

điểm sau 6 giờ. Trong đó, mẫu viên bao với màng bao chứa CA 53,5- 54,5% có khả

năng kiểm sốt giải phóng dược chất tốt hơn, tốc độ giải phóng dược chất chậm hơn

và có đồ thị hòa tan gần giống với viên đối chiếu (có f 2= 56,84), phù hợp với mục

tiêu nghiên cứu được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.4.2. Ảnh hưởng của loại tá dược tạo kênh

Cố định loại polyme (CA 53,5-54,5% acid acetic) và tỷ lệ màng bao 6% so với

khối lượng viên nhân. Cố định tỷ lệ CA, PEG 400 trong màng bao. Thay đổi loại tá

dược tạo kênh KCl, HPMC E6, HPMCP, Eudragit S100 ở tỷ lệ 20% so với polyme

trong màng bao (klg/klg).

Viên bao được bào chế với các công thức ở bảng 3.22 theo phương pháp mô tả

ở mục 2.2.1 và đánh giá khả năng giải phóng theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2,

kết quả được trình bày ở hình 3.16.

Bảng 3.22. Cơng thức màng bao viên có loại tá dược tạo kênh khác nhau

KCl

20



91



Hình 3.16. Tỷ lệ % Glipizid giải phóng từ viên bao màng với loại tá dược

tạo kênh khác nhau

Kết quả trên hình 3.15 cho thấy, với cùng tỷ lệ tá dược tạo kênh 20% (klg/klg)

so với polyme trong màng bao, loại tá dược tạo kênh khác nhau thì viên bao màng

bán thấm có tốc độ và mức độ giải phóng khác nhau.

Viên bao màng CA với tá dược tạo kênh KCl và HPMC E6 giải phóng dược

chất nhanh ở giai đoạn 2 giờ đầu tiên và chậm hơn ở giai đoạn sau. Điều này có thể

do KCl dễ tan trong nước nên được hòa tan ngay khi nước tiếp xúc với màng bao,

hình thành kênh dẫn nước từ ngồi vào trong để hòa tan dược chất trong viên nhân.

HPMC cần có thời gian thấm nước và trương nở trong nước sau đó mới hòa

tan trong nước nên trong 1 giờ đầu tiên chỉ giải phóng khoảng 3 %, nhưng sau đó

HPMC E6 bị hòa tan ngay tạo kênh trên màng bao dẫn dung môi từ môi trường đi

vào trong viên hòa tan dược chất, nên đến 2 giờ đã giải phóng được 11,49%.

Viên bao màng với tá dược tạo kênh Eudragit S100 và HPMCP giải phóng

dược chất chậm hơn ở giai đoạn 2 giờ đầu tiên và nhanh hơn ở giai đoạn sau. Điều

này có thể là do 2 polyme này tan chậm hơn trong mơi trường hòa tan đệm phosphat

pH 6,8. Trong đó, Eudragit S100 hòa tan chậm nhất, nên trong 2 giờ đầu, dược chất

giải phóng từ viên chỉ 4,32 %, thấp nhất trong 4 polyme, tương tự như giai đoạn 2

giờ đầu của viên đối chiếu và có f2 cao nhất (60,58). Do đó, cơng thức màng bao có

Eudragit S100 được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.4.3. Ảnh hưởng của lượng tá dược tạo kênh

Cố định loại tá dược tạo kênh là Eudragit S100 và tỷ lệ màng bao so với khối

lượng viên nhân. Cố định tỷ lệ CA, PEG400, methanol, aceton. Thay đổi lượng tá

dược tạo kênh Eudragit S100 ở tỷ lệ 15%, 20%, 25%, 35%, 50% so với CA



92



(klg/klg). Viên bao được bào chế theo phương pháp mô tả ở mục 2.2.2 và đánh giá

khả năng giải phóng theo phương pháp ghi ở mục 2.2.3, kết quả được trình bày ở

bảng 3.23 và hình 3.17.

Bảng 3.23. Cơng thức màng bao viên có lượng tá dược tạo kênh khác nhau



S15



EuS20

15



20



Hình 3.17. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng

có loại tá dược tạo kênh khác nhau (n=3)

Kết quả ở hình 3.16 cho thấy khi tăng lượng tá dược tạo kênh Eudragit S100

trong màng bao từ 15% đến 50%, tỷ lệ % dược chất từ viên bao giảm chậm dần. Ở

giai đoạn 2 giờ đầu cho thấy xu hướng giảm rõ rệt, từ 8,9% (ở tỷ lệ 15%) xuống còn

3,24% (ở tỷ lệ 50%). Tại các thời điểm từ 4 giờ đến 16 giờ xu hướng giảm chậm

hơn. Trong các tỷ lệ trên, tỷ lệ 20% và 25% có f 2 hơn 60%, xấp xỉ nhau, vì vậy, tỷ lệ

20% Eudragit S100 được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.4.4. Ảnh hưởng của loại và lượng chất hóa dẻo

Cố định tỷ lệ màng bao 6% so với khối lượng viên. Cố định tỷ lệ CA, Eudragit

S100 (20% kl/kl so với CA), methanol, aceton. Thay đổi loại và lượng chất hóa dẻo

DBP, TEC và PEG400 ở tỷ lệ 15%, 20%,25% so với CA (kl/kl).

Viên bao được bào chế theo phương pháp mô tả ở mục 2.2.1 và đánh giá khả

năng giải phóng theo phương pháp ghi ở mục 2.2.2, kết quả được trình bày ở hình 3.17

và 3.18:

Bảng 3.24. Cơng thức màng bao viên có loại và lượng chất hóa dẻo khác nhau



93



Cơng thức



CT13 CT14 CT1 CT1 CT1 CT1 CT1 CT2 CT2



DBP (%)



15%



TEC (%)



20%



25%

5



6

7

8

9

15% 20% 25%



PEG400(%)



0



1



15% 20% 25%



Eudragit



20%



MeOH

S100

Aceton



20 ml

80 ml



Hình 3.18. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng

có loại chất hóa dẻo khác nhau (n= 3)



94



Hình 3.19. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng

có lượng chất hóa dẻo khác nhau (n= 3)

Kết quả trên hình 3.17 cho thấy, cùng một tỷ lệ chất hóa dẻo trong màng bao

(15%, 20%, 25%), loại chất hóa dẻo khác nhau tạo thành màng bao có đặc tính khác

nhau và có ảnh hưởng trực tiếp tới q trình giải phóng dược chất từ viên bao. Kết quả

thử hòa tan cho thấy xu hướng ảnh hưởng làm chậm quá trình giải phóng theo thứ tự

như sau PEG 400 < TEC < DBP ở tất cả các tỷ lệ 10%, 15% và 20% chất hóa dẻo so

với CA.

Kết quả trên hình 3.18 cho thấy: khi tăng tỷ chất hóa dẻo DBP trong màng bao

từ 15% đến 20% và 25%, làm giảm tốc độ và mức độ giải phóng dược chất qua

màng ở tất cả các thời điểm thử hòa tan. Như vậy, lượng DBP có trong màng bao tỷ



95



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

d. Đánh giá một số tiêu chuẩn của viên Glipizid theo công thức tối ưu

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×