Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
có loại tá dược tạo kênh khác nhau (n=3)

có loại tá dược tạo kênh khác nhau (n=3)

Tải bản đầy đủ - 0trang

Công thức



CT13 CT14 CT1 CT1 CT1 CT1 CT1 CT2 CT2



DBP (%)



15%



TEC (%)



20%



25%

5



6

7

8

9

15% 20% 25%



PEG400(%)



0



1



15% 20% 25%



Eudragit



20%



MeOH

S100

Aceton



20 ml

80 ml



Hình 3.18. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng

có loại chất hóa dẻo khác nhau (n= 3)



94



Hình 3.19. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng

có lượng chất hóa dẻo khác nhau (n= 3)

Kết quả trên hình 3.17 cho thấy, cùng một tỷ lệ chất hóa dẻo trong màng bao

(15%, 20%, 25%), loại chất hóa dẻo khác nhau tạo thành màng bao có đặc tính khác

nhau và có ảnh hưởng trực tiếp tới q trình giải phóng dược chất từ viên bao. Kết quả

thử hòa tan cho thấy xu hướng ảnh hưởng làm chậm q trình giải phóng theo thứ tự

như sau PEG 400 < TEC < DBP ở tất cả các tỷ lệ 10%, 15% và 20% chất hóa dẻo so

với CA.

Kết quả trên hình 3.18 cho thấy: khi tăng tỷ chất hóa dẻo DBP trong màng bao

từ 15% đến 20% và 25%, làm giảm tốc độ và mức độ giải phóng dược chất qua

màng ở tất cả các thời điểm thử hòa tan. Như vậy, lượng DBP có trong màng bao tỷ



95



lệ nghịch với khả năng giải phóng qua màng.

Với chất hóa dẻo PEG 400 lại cho thấy xu hướng ngược lại, khi tăng tỷ chất

hóa dẻo PEG 400 trong màng bao từ 15% lên 20% và 25%, tốc độ và mức độ giải

phóng dược chất qua màng lại tăng dần ở tất cả các thời điểm thử hòa tan. Như vậy,

lượng PEG 400 có trong màng bao tỷ lệ thuận với khả năng giải phóng qua màng.

Với TEC, xu hướng ảnh hưởng khơng giống 2 chất hóa dẻo trên, tỷ lệ dược

chất giải phóng tăng khi tăng lượng TEC từ 15% đến 20%, nhưng khi tiếp tục tăng

lên 25% thì tốc độ giải phóng dược chất lại giảm.

Xu hướng ảnh hưởng khác nhau của chất hóa dẻo có thể do đặc tính của chất

hóa dẻo khác nhau, nên có khả năng hóa dẻo với CA khác nhau, tạo thành màng bao

có đặc tính dẻo khác nhau và mật độ lỗ xốp khác nhau. Màng bao càng dẻo càng ít

lỗ xốp. Một phần có thể là do đặc tính tan và tính thân nước của các chất hóa dẻo

khác nhau có ảnh hưởng tới q trình thấm nước qua màng. DBP thân dầu và gần

như không tan trong nước, có xu hướng cản trở nước thấm qua màng. TEC tan 65g/l

ít tan trong nước, PEG400 thân nước và dễ tan trong nước nên nước dễ dàng tiếp

xúc và thấm qua màng bao, mặt khác có thể hòa tan PEG 400 tạo lỗ xốp trên màng.

Vì vậy PEG 400 có thể vừa có vai trò làm chất hóa dẻo vừa là chất tạo vi lỗ trên

màng. Kết quả chụp SEM hình ảnh bề mặt màng bao CT 20 trước và sau khi thử

hòa tan cho thấy có xuất hiện nhiều lỗ trên màng bao sau khi thử hòa tan (hình

3.20).



a, Trước khi thử hòa



b, Sau khi thử hòa tan



Hình 3.20. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trước và sau khi thử hòa tan

Kết quả thử hòa tan cho thấy, cơng thức 20 với 20% PEG có f2 > 60 có khả

năng kiểm sốt giải phóng tốt nhất và có tốc độ giải phóng phù hợp. Do vậy, cơng



96



thức màng bao có 20% PEG 400 được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.4.5. Ảnh hưởng của bề dày màng bao

Cố định tỷ lệ các thành phần theo công thức màng bao CA, Eudragit S100,

PEG 400, methanol, aceton. Thay đổi bề dày màng bao từ 5%, 5,5%, 6%, 7%, 10%,

15%, 20 % so với khối lượng viên nhân. Viên bao được bào chế theo phương pháp

mô tả ở mục 2.2.1 và đánh giá khả năng giải phóng theo phương pháp ghi ở mục

2.2.2, kết quả được trình bày ở bảng 3.25 và hình 3.21.

Bảng 3.25. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có

bề dày khác nhau (n= 3)

T0



5

1

5

h 1

2

16

4

21

6

34

8

56

1

88

12

11

f6 5 6



5667112

0111000

5665455

1111111

3433333

5655554

8888888

9999999

6566555



2



Hình 3.21. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề

dày khác nhau (n= 3)

Kết quả ở bảng 3.22 và hình 3.20 cho thấy, So với viên nhân dạng cốt thân

nước chưa bao, viên bao với các bề dày khác nhau đều có khả năng kiểm sốt giải

phóng dược chất tốt hơn so với viên cốt chưa bao (bề dày màng bao 0%) và có tốc



97



độ và mức độ giải phóng dược chất thấp ở 2 giờ đầu tiên (<7%) trong khi viên nhân

gần giải phóng gần 16% trong 2 giờ đầu tiên. Đến 4 giờ viên cốt chưa bao đã giải

phóng trên 24 % trong khi các viên bao chưa giải phóng được 19%.

Khi tăng bề dày màng bao từ 5% lên 20%, khả năng kiểm sốt giải phóng

dược chất tăng. Trong đó, cơng thức viên có bề dày màng bao 6,5% so với viên

nhân có f2 cao nhất (f2 = 67); Do vậy, bề dày màng bao 6,5% được lựa chọn cho

công thức màng bao kiểm sốt giải phóng.

Từ kết quả nghiên cứu và đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố thành phần màng

bao tới khả năng giải phóng dược chất chất từ viên. Công thức viên bao được lựa

chọn cho viên Glipizid giải phóng kéo dài như sau:

CA

3,0 g

Eudragit S100

0,6g

PEG400

0,6g

Methanol

20 ml

Aceton

80 ml

Tỷ lệ màng bao

6,5 %

d. Đánh giá viên bao Glipizid theo công thức được lựa chọn

Tiến hành bào chế 3 mẻ, quy mô 1000 viên/mẻ, theo phương pháp ghi mục

2.2.1, tiến hành thử hòa tan theo phương pháp ghi mục 2.2.2. Kết quả thử hòa tan

được trình bày ở bảng 3.26.

Bảng 3.26. Tỷ lệ % Glipizid giải phóng ở viên bao

4

17,9±

0,52

Kết quả thử hòa tan cho thấy, hệ số f 2 (viên cốt và viên bao) là 55,88; f 2 (viên

cốt và viên đối chiếu) là 53,97; f 2 (viên bao và viên đối chiếu) là 65,79. Như vậy, có

thể thấy rằng viên bao có hệ số f2 với viên đối chiếu tăng rõ rệt. Mặt khác, độ lệch

chuẩn SD có xu hướng giảm đặc biệt là những giờ đầu, chứng tỏ viên bao giải

phóng dược chất ổn định hơn viên cốt.

-



Đánh giá ảnh hưởng của tốc độ khuấy



98



Hình 3.22. Tỷ lệ (%) Glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP

với tốc độ khuấy khác nhau (n= 3)

Từ hình 3.22cho thấy, Khi tăng tốc độ khi tăng tốc độ khuấy từ 50 lên 100

vòng/phút thì tốc độ và mức độ giải phóng dược chất từ viên bao màng KSGP có

thay đổi theo chiều hướng tăng theo sự tăng của tốc độ khuấy, nhưng không nhiều

mà chỉ thay đổi nhiều nhất là khoảng 6%) và không bị ảnh hưởng nhiều như viên

nhân dạng cốt chưa bao. Trong 2 giờ đầu, viên bao chỉ giải phóng được nhiều nhất

là gần 7% (từ 3,43 đến 6,95%) ở tốc độ khuấy cao nhất 150 vòng/phút, so với viên

nhân dạng cốt chưa bao ở tốc độ thấp nhất 50 vòng/phút là 10,98% và cao nhất ở

150 vòng/phút là 22,95%. Tại thời điểm 4 giờ, viên bao giải phóng dược chất dao

động trong khoảng từ 12,97% đến 22,04% khi tăng tốc độ khuấy từ 50-150

vòng/phút, trong khi viên cốt chưa bao thay đổi giải phóng trong khoảng rộng và

cao hơn từ 18,37% đến 51,34%.

Điều đó chứng tỏ, viên bao KSGP ít bị ảnh hưởng bởi tốc độ khuấy hay nói

cách khác là sự ảnh hưởng của tốc độ khuấy đã giảm đáng kể sau khi bao màng

kiểm sốt giải phóng dược chất, đặc biệt ở giai đoạn 4 giờ đầu tiên. Màng bao

kiểm soát giải phóng có tác dụng làm giảm ảnh hưởng của tốc độ khuấy và đồng

thời làm giảm biến động của đồ thị hòa tan, đặc biệt làm giảm tốc độ giải phóng

dược chất ở giai đoạn đầu tiên.

Điều này có thể giải thích là do cấu trúc màng bao kiểm sốt giải phóng tự



99



tạo kênh khuếch tán đóng vai trò như một rào cản vật lý, tuy vẫn cho nước thấm qua

màng bao CA, nhưng đã làm giảm diện tích tiếp xúc của bề mặt viên nhân dạng cốt

thân nước với mơi trường hòa tan, đồng thời hạn chế sự trương nở của viên nhân

trong phạm vi màng bao, làm giảm dung tích khuếch tán và làm chậm động học hòa

tan. Kết quả là làm giảm tốc độ ăn mòn ở giai đoạn đầu tiên, dẫn đến làm chậm quá

trình giải phóng dược chất ở giai đoạn đầu tiên.

-



Đánh giá động học giải phóng

Sử dụng cơng cụ DDsolver cài đặt trong Excel để đánh giá động học giải



phóng của các viên thực nghiệm và viên đối chiếu từ đó lựa chọn mơ hình động học

có giá trị AIC nhỏ nhất. Kết quả được trình bày bảng 3.27:

Bảng 3.27. Mơ hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu

Ozidia

Viên bao

Viên cốt

Mơ hình động học

AIC

R2

AIC

R2

AIC

R2

Bậc 0



41,8



0,9934



42,8



0,9850



24,9



0,9981



Bậc 0- Tlag



38,6



0,9934



43,5



0,9850



26,9



0,9981



Bậc 1



54,2



0,9524



52,3



0,9575



46,2



0,9732



Higuchi



56,9



0,9180



55,4



0,9232



50,5



0,9490



Higuchi- Tlag



41,6



0,9899



42,6



0,9869



44,2



0,9804



Higuchi - f0



55,9



0,9180



54,7



0,9232



49,9



0,9490



Korsmeyer- Peppas



38,1



0,9944



44,0



0,9845



26,8



0,9982



Korsmeyer- Peppas với Tlag



29,6



0,9986



43,5



0,9888



28,8



0,9982



Korsmeyer- Peppas với F0



40,1



0,9944



46,0



0,9845



28,8



0,9982



Hixson- Crowell



51,9



0,9686



49,7



0,9716



42,3



0,9846



Hixson- Crowell với Tlag



51,5



0,9611



49,5



0,9666



43,0



0,9824



Hopfenberg



40,9



0,9950



35,6



0,9958



26,6



0,9982



Hopfenberg với Tlag



41,4



0,9947



35,7



0,9963



28,6



0,9982



Makoid- Banakar



20,5



0,9997



29,4



0,9987



28,7



0,9982



Makoid- Banakar với Tlag



16,1



0,9999



27,1



0,9992



30,7



0,9982



Peppas-Sahlin



27,7



0,9990



42,8



0,9899



28,8



0,9982



Peppas- Sahlin 1 với Tlag



29,7



0,9990



44,8



0,9899



30,8



0,9982



Kết quả đánh giá mô hình động học giải phóng cho thấy, động học giải phóng

của viên nhân dạng cốt thân nước bao màng KSGP và viên đối chiếu cùng tn theo



100



mơ hình Makoid- Banakar với Tlag (AICviên



ĐC



=16,1 với R2=0,9999 và AICviên



=27,1 với R2=0,9992), còn viên cốt tn theo mơ hình động học giải phóng bậc 0



bao



(AIC =24,9, R2=0,9981). Như vậy, kết quả cho thấy màng bao kiểm sốt giải phóng

có tác động làm thay đổi mơ hình giải phóng của viên nhân dạng cốt thân nước và

viên nghiên cứu có mơ hình động học giải phóng tương tự viên đối chiếu. Kết quả

này cũng giống như nhận định của một số tác giả khác khi bao màng KSGP cho các

cốt thân nước [90], [91],[89], [96],[48], [88],[113].

Với các cốt thân nước đồ thị giải phóng dược chất thường tn theo mơ hình

động học Higuchi, tuy nhiên sự kết hợp của HPMC K4M và HPMC K100LV có độ

nhớt thấp với dược chất ít tan như glipizid cũng đã tạo thành viên nhân dạng cốt

thân nước giải phóng dược chất gần như tuyến tính, tn theo động học bậc 0.

Theo mơ hình Makoid- Banakar, Viên bao màng KSGP và viên đối chiếu giải

phóng dược chất qua 2 giai đoạn, đầu tiên là giai đoạn tiềm tàng và sau đó là giải

phóng hằng định, tuyến tính hoặc gần như tuyến tính theo động học bậc 0. Như vậy,

màng bao KSGP làm thay đổi mơ hình giải phóng dược chất do đã kìm hãm giải sự

giải phóng nhanh ở giai đoạn đầu tiên bằng cách làm kiểm soát tốc độ ăn mòn trên

bề mặt cốt thân nước, do đó tạo ra thời gian tiềm tàng trước khi giải phóng dược

chất theo động học bậc 0.

3.5. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN

NÉN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 10,000 VIÊN/LƠ

3.5.1. Mơ tả quy trình bào chế viên nén Glipizid GPKD

3.5.1.1. Cơng thức

Bảng 3.28. Công thức lô 10,000 viên/lô

Thành phần



Công thức 1 viên



Công thức cho 1 lô 10,000 viên



Số lượng



Đơn vị



Số lượng



Đơn vị



Giai đoạn bào chế viên nén

Glipizid



10



mg



105*



g



HPMC K4M



32,46



mg



324,6



g



HPMC K100LV



47,48



mg



474,8



g



Lactose



78,87



mg



788,7



g



101



Magnesi stearat



2



mg



20



g



Aerosil



1



mg



10



g



PVP K30



14,19



mg



141,9



g



1419



g



EtOH 90%

Giai đoạn bao kiểm sốt giải phóng

CA



8,66



mg



86,6



g



Eudragit S100



1,73



mg



17,3



g



PEG400



1,73



mg



17,3



g



Methanol:

Aceton (20: 80)



28,77



mg



287,7



g



6,5



%



% tăng khối lượng



Ghi chú: * tăng khối lượng dược chất khi dập viên ở quy mơ 10,000 để viên

có hàm lượng gần với viên đối chiếu.

Sơ đồ qui trình bào chế được trình bày ở phụ lục 3.



3.5.2. Tóm tắt quy trình bào chế

Quy trình bào chế được tiến hành như ở phụ lục 3 gồm các giai đoạn chính

như sau :

Chuẩn bị nguyên liệu: xay nghiền Glipizid, tá dược cho qua rây 0,25 mm.

Trộn bột khô: trộn Glipizid với lactose, trộn HPMCK4M với HPMC K100LV,

trộn 2 hỗn hợp bột trên với nhau.

Nhào ẩm: nhào ẩm và tạo hạt với dung dịch PVP 10%

Sấy: sấy hạt ở nhiệt độ 50- 60oC đến độ ẩm 2- 3%.

Sửa hạt: sửa hạt qua rây 1,0mm

Trộn hoàn tất: trộn hạt với hỗn hợp tá dược trơn Aerosil : magnesi stearat (1: 2)

Dập viên: dập viên có khối lượng 0,186 g, độ cứng 5- 9 kP.

Bao viên: bao dịch bao kiểm sốt giải phóng tới khối lượng màng bao 6,5 %.

3.5.3. Thẩm định quy trình bào chế viên Glipizid 10mg giải phóng kéo dài

3.5.3.1. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định quy trình bào chế

Bảng 3.29. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế

Giai đoạn Nguy

trọng yếu kiến

Trộn bột

kép







dự



Khả năng



Xảy

ra

Hàm

lượng Ít

khơng đồng đều



Ảnh

hưởng

Lớn



102



Phát

hiện

Khó



Biện pháp khắc phục

Kiểm sốt thời gian trộn, vận tốc

trộn, lượng bột nạp vào

Thẩm định độ phân tán hàm lượng.

Thấm định kích thước tiểu phân



Nhào

ẩm



Hàm

lượng Ít

khơng đồng đều



Lớn



Khó



Vừa



Dễ



Sấy

khơ



Thể chất khơng Ít

đồng nhất

Độ ẩm không Ít

đạt



Lớn



Dễ



Độ ổn định DC

bị ảnh hưởng

Sửa

Phân bố KT hạt

hạt

thay đổi

Tỷ trọng biểu

kiến thay đổi

Trộn hồn Hàm

lượng

tất

khơng đồng đều

Độ trơn chảy

thay đổi



Ít



Lớn



Khó



Ít



Vừa



Dễ



Ít



Vừa



Dễ



Ít



Lớn



Khó



Ít



Vừa



Khó



Dập viên



Ít



Lớn



Dễ



Ít



Ít



Dễ



Ít



Ít



Dễ



Lớn



Khó



Ít



Lớn



Khó



Ít



Lớn



Dễ



Ít



Lớn



Khó



Khối

lượng

khơng đồng đều

Độ mài mòn

khơng đạt

Độ cứng khơng

đạt

Độ hòa tan

khơng đạt

Bao kiểm Màng bao khơng

sốt giải đạt

phóng

Khối

lượng

màng bao khơng

đều

Độ hòa tan

khơng đạt



Kiểm sốt thời gian trộn, tốc độ

trộn.

Kiểm sốt lượng tá dược dính

Kiểm sốt tốc độ cho tá dược dính

Kiểm sốt thời gian sấy, nhiệt độ

sấy.

Kiểm soát độ ổn định hoạt chất

Thẩm định độ ẩm hạt

Kiểm soát cỡ rây, vận tốc xát hạt.

Thẩm định phân bố kích thước hạt



Kiểm sốt thời gian, tốc độ trộn,

lượng bột đưa vào

Thẩm định độ phân tán hàm lượng

Thẩm định độ trơn chảy của cốm

Kiểm soát tốc độ dập.

Thẩm định độ đồng đều khối

lượng.

Thẩm định độ mài mòn, thẩm định

độ cứng.

Thẩm định độ hòa tan



Kiểm sốt tốc độ phun dịch, áp suất

phun dịch, nhiệt độ khí vào – ra,

kiểm sốt hình thức viên

Thẩm định độ đồng đều khối lượng

Thẩm định độ hòa tan



3.5.3.2. Lựa chọn các thơng số thẩm định và kế hoạch lấy mẫu trong quá trình

thẩm định

Bảng 3.30. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định

Phương

pháp đánh

giá

Trộn

5g/mẫu/vị trí/thời điểm x 6 Độ phân Glipizid:10mg/0,186 Theo mục

khơ

vị trí (theo sơ đồ) x 3 thời tán

hàm g ± 10%

2.2.2.1

điểm (5, 10, 15 phút)

lượng

RSD ≤5%

Tạo

100g/mẫu x 3 vị trí (ngẫu Phân

bố Theo khảo sát

Theo mục

hạt sấy nhiên, sau khi sấy)

kích thước

2.2.2.1

hạt

Hàm ẩm

Theo khảo sát

Giai

đoạn



Lượng mẫu



Thơng số

thẩm định



103



u cầu



Trộn

hồn

tất



5g/mẫu/thời điểm x 6 vị trí

Độ phân Glipizid:

(theo sơ đồ) x 3 thời

tán

hàm 10mg/0,186g ± 10%

điểm/mẻ (3, 5, 7 phút) x 2

lượng

RSD ≤5%

mẻ (lô 1), 1 mẻ (lô 2, 3)



Dập

viên



Bao

màng

kiểm

sốt

giải

phóng



50g/mẫu/thời điểm x 3 vị trí

(theo sơ đồ, trên – dưới –

giữa) x 3 thời điểm/mẻ (3,

5, 7 phút) x 2 mẻ (lô 1), 1

mẻ (lô 2 và lô 3)

20 viên/thời điểm (trong

suốt quá trình dập viên, cứ

5 phút lấy 1 lần, lấy 20 thời

điểm)

10 viên/thời điểm (trong

suốt quá trình dập viên, lấy

ở 3 thời điểm đầu, giữa,

cuối)

7g viên (ngẫu nhiên) khi kết

thúc quá trình dập viên

10 viên ngẫu nhiên khi kết

thúc quá trình dập viên

10 viên (ngẫu nhiên ở cuối

giai đoạn bao)



Độ

chảy



trơn



Tỷ trọng

Hình thức

viên

Đồng đều

khối lượng

Độ cứng



Theo khảo sát

Theo khảo sát

Viên màu trắng,

cạnh và thành viên

lành lặn

KLTB ± 7,5%

5 – 9 kP



Độ

mài ≤ 1%

mòn

Hàm lượng Glipizid: 10mg/viên

± 10% (RSD ≤5%)

Hình thức Viên bao bóng,

viên

màng bao lành lặn

Độ đồng Theo khảo sát

đều khối

lượng

6 viên ngẫu nhiên khi kết Độ hòa tan Theo khảo sát

thúc q trình dập viên

trong mơi

trường pH

6,8



Theo mục

2.2.2.1



Theo mục

2.2.2.1

Quan sát

Theo mục

2.2.2.1

Theo mục

2.2.2.1

Theo mục

2.2.2.1

Theo mục

2.2.2.1

Quan sát

Theo mục

2.2.2.1

Theo mục

2.2.2.1



3.5.3.3. Kết quả thẩm định từng giai đoạn

Tiến hành bào chế viên nén Glipizid giải phóng kéo dài quy mơ 10,000 viên/

lơ x 3 lơ theo quy trình mơ tả ở mục 2.2.1. Kết quả thẩm định được trình bày trong

các giai đoạn như sau:

a. Thẩm định giai đoạn trộn bột kép

Giai đoạn nghiền rây: Dược chất Glipizid là bột màu trắng, sơ nước, khó

nghiền mịn. Khi tiến hành ở qui mơ phòng thí nghiệm (200 viên/mẻ) lượng dược

chất phải nghiền ít thì khơng nhận thấy điều này, khi rây qua rây, bột dược chất bị

dính bết trên rây, nên hiệu suất rây thấp.

Ở qui mô pilot, lượng dược chất lớn, việc rây qua rây 0,125mm gặp nhiều khó



104



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

có loại tá dược tạo kênh khác nhau (n=3)

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×