Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Tải bản đầy đủ - 0trang

Đồ án công nghệ 1



2.2.



GVHD:Ths. PhạmTrần Vĩnh Phú



Cơ chế đề kháng kháng sinh

Gen đề kháng tạo ra sự đề kháng bằng cách:



- Làm giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất: vi khuẩn đề kháng có khả năng tạo ra một

protein đưa ra màng ngăn cản kháng sinh thấm vào tế bào vi khuẩn hoặc làm mất khả năng

vận chuyển qua màng do cản trở protein vận chuyển. Vì vậy, kháng sinh không vào được trong

tế bào.

- Sinh ra các isoenzyme, dẫn đến vi khuẩn khơng còn chịu sự tác động của kháng sinh nữa

(không thu hút được kháng sinh) nên khơng chịu tác động của kháng sinh. Ví dụ: sulfamid và

trimethoprim.

- Làm thay đởi đích tác động: Đột biến gen làm thay đổi cấu trúc của các phân tử protein,

những receptor tiếp nhận kháng sinh bám vào. Kết quả kháng sinh khơng gắn được vào điểm

đó được nữa nên khơng có tác dụng. Ví dụ: một protein cấu trúc hoặc do một nucleotid trên

tiểu phần 30S hoặc 50S của ribosom bị thay đổi sẽ giúp vi khuẩn kháng Streptomycin,

Erythromycin.

- Sinh ra enzyme làm biến đởi cấu trúc hố học của phân tử kháng sinh làm mất tác dụng của

kháng sinh hoặc phá huỷ cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh, ví dụ β-lactamase làm cho

kháng sinh nhóm β-lactam mất tác dụng.

-Cơ chế bơm thuốc ra (efflux pumps): hệ thống bơm thốt dòng có tác dụng chuyển kháng

sinh ra ngoài, làm giảm nồng độ kháng sinh trong tế bào của vi khuẩn.

- Những vi khuẩn kháng kháng sinh thường do phối hợp các cơ chế đề kháng kháng sinh với

nhau. Ví dụ: một số vi khuẩn Gram (-) kháng β-lactam là do có men β-lactamase kết hợp với

giảm khả năng gắn với kháng sinh và giảm tính thấm của màng nguyên sinh chất.

2.3.



Cơ chế lan truyền đề kháng



Vi khuẩn mang gen đề kháng kháng sinh sẽ được truyền dọc từ thế hệ này sang thế hệ khác

qua sự nhân lên của tế bào hoặc có thể được truyền ngang từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác.

Cơ chế lan truyền gen đề kháng là:

- Trong tế bào: Gen đề kháng có thể truyền từ phân tử ADN này sang phân tử ADN khác ngay

trong một tế bào nhờ cơ chế transposon.

- Giữa các tế bào: Thông qua các hình thức vận chuyển di truyền như tiếp hợp, biến nạp, tải

nạp, gen đề kháng chuyển từ tế bào này sang tế bào khác trong cùng một loài hoặc khác loài.



4



SVTH: Thị Nhi, Thị Nhung,Khánh Phương, Ngọc Sinh- lớp 10SH



Đồ án công nghệ 1



GVHD:Ths. PhạmTrần Vĩnh Phú



- Trong quần thể vi sinh vật: Thông qua sự chọn lọc dưới tác dụng của kháng sinh, những vi

khuẩn đề kháng được chọn lọc và phát triển sẽ thay thế những vi khuẩn nhạy cảm.

- Trong quần thể đại sinh vật: Những vi khuẩn đề kháng sẽ được lây lan từ người này sang

người khác qua con đường trực tiếp hoặc gián tiếp.

2.4.



Macrolide và cơ chế kháng của vi khuẩn



1.1.1



MACROLIDE

2.4.2.1.



Cấu tạo và phổ

hoạt động



2.4.1. Cấu tạo và phổ hoạt động của macrolide

Macrolide là một trong những kháng sinh quan trọng nhất được sử dụng để điều trị nhiễm

trùng do vi khuẩn Gram dương gây ra như Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae

và Streptococcus pyogenes và tác dụng hiệu quả trên các chủng vi sinh vật đã kháng Penicilin

và Tetracyclin, đặc biệt là Staphylococus và ở những người có biểu hiện dị ứng với penicillin.

Erythromycin, được chiết từ vi nấm Streptomyceserythreus, là kháng sinh đầu tiên thuộc

nhóm macrolide được dùng rộng rãi nhất, bắt đầu sử dụng trên lâm sàng từ nǎm 1950.[1]

Macrolide được đặc trưng bởi một vòng lacton có 14, 15 hoặc 16 cạnh mang một hoặc

nhiều các gốc đường(cladinose, desosamine…) (bằng liên kết glycosit) và các gốc thay thế

phụ liên kết với các nguyên tử khác nhau của vòng lacton.

-Loại thuốc vòng 14 cạnh, chẳng hạn như: Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin,

Dirithromycin…

-Loại thuốc vòng 15 cạnh như: azithromycin…

-Loại thuốc vòng 16 cạnh như: tylosin, carbomycin A, josamycin, midecamycin,

miocamycin, rokitamyin, và spiramycin …

Thế hệ mới nhất của họ Macrolide là ketolide-được đặc trưng bởi sự thay thế đường

cladinose ở vị trí C3 với 1 nhóm keto.

2.4.2.2.



Cơ chế tác động

của thuốc:



2.4.2. Cơ chế tác động của macrolide

Macrolide thuộc nhóm tác động đến q trình tởng hợp protein của tế bào vi khuẩn

( tranh giành vị trí gắn ở ribosom và ngăn cản vị trí chuyển dịch của axit amin):

Macrolide liên kết với các tiểu đơn vị ribosome lớn (50S) trong vùng lân cận trung tâm



5



SVTH: Thị Nhi, Thị Nhung,Khánh Phương, Ngọc Sinh- lớp 10SH



Đồ án công nghệ 1



GVHD:Ths. PhạmTrần Vĩnh Phú



peptidyl transferase và gây ra kiềm hãm tăng trưởng tế bào vi khuẩn do ức chế tổng hợp

protein. Do đó, nó là kháng sinh kìm khuẩn hay tĩnh khuẩn, tức khơng có tác dụng hủy diệt

mầm bệnh mà chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của chúng.

Cơ chế chính xác phụ thuộc vào cấu trúc hóa học cụ thể của thuốc, có 4 kiểu ức chế tổng

hợp protein của Macrolide:

-



Ức chế tiến triển của các chuỗi peptit mới tạo thành;

Xúc tiến phân li tRNA peptidyl khỏi các ribosom;

Ức chế hình thành liên kết peptit;

Can thiệp vào sự lắp ráp tiểu đơn vị ribosom 50S.

2.4.2.3.



Vị trí gắn kết của

Macrolide trên

ribosom:



Vị trí chung của các nơi liên kết macrolid là trên tiểu đơn vị ribosome lớn (50S).

Cụ thể:

-



RNA tạo nên thành phần cơ bản của vị trí gắn Macrolide (một số dư lượng nucleotide trong

miền V của 23S rRNA tương tác với các phân tử nhóm macrolid).

Mối liên kết đó góp phần đáng kể cho sức mạnh của sự tương tác của các phân tử macrolid với

ribosome, được hình thành giữa chuỗi mono hoặc disaccharide C5 của Macrolide vòng 14 - 15

- và 16 cạnh và rRNA.

2.4.2.4. Cơ chế

khángMacrolide

của vi khuẩn:

2.4.32. Cơ chế kháng macrolide của vi khuẩn

Vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh macrolide, lincosamide-streptogramin B trong 3 cách:

(1) thông qua chỉnh sửa mục tiêu bằng cách methyl hóa hoặc đột biến có thể ngăn chặn

sự gắn kết của kháng sinh để ribosome của nó mục tiêu.

(2) thông qua cơ chế bơm thuốc ra (efflux pumps).

(3) Cơ chế enzyme khử hoạt tính thuốc.

1.3.1.4.12.4.32.1. Cơ chế thay đổi vị trí mục tiêu của thuốc:

Mỗi chất kháng sinh có đích tác động, điểm gắn kết khác nhau ở vi khuẩn. Các đích cho

kháng sinh có thể bị thay đởi hoặc được bảo vệ bởi sự gắn kết của một protein, do đó thuốc

khơng thể gắn vào và tác động đến vi khuẩn. Cơ chế đề kháng này xảy ra với hầu hết kháng

sinh. Với các loại vi khuẩn kháng Macrolide thì việc sửa đởi vị trí mục tiêu thơng qua việc

methyl hóa ribosome mục tiêu, đột biến ribosome mục tiêu hay thông qua trung gian peptide.

6



SVTH: Thị Nhi, Thị Nhung,Khánh Phương, Ngọc Sinh- lớp 10SH



Đồ án công nghệ 1



a.



GVHD:Ths. PhạmTrần Vĩnh Phú



Methyl hóa ribosome

Năm 1956, ngay sau khi Erythromycin được đưa vào điều trị, sự kháng thuốc đã xuất hiện

ở các chủng thuộc Staphylococci. Nghiên cứu sinh hóa cho thấy sức đề kháng là do sự methyl

hóa mục tiêu ribosome của thuốc kháng sinh, dẫn đến sự đề kháng chéo với Macrolide,

Lincosamide, và Streptogramin B, gọi là MLSB kiểu hình. Sau đó, các kiểu hình MLS B mã hóa

bởi một loạt các gen erm (Erythromycinribosome methylase) đã được báo cáo trong một số

lượng lớn các vi sinh vật. Các chủng kháng thuốc Erythromycin đầu tiên của liên cầu khuẩn

(Streptococci) đã được báo cáo tại Vương quốc Anh vào năm 1959 và Bắc Mỹ vào năm

1967[1]. Cho đến nay, methyl hóa ribosome vẫn là cơ chế phở biến nhất của quá trình kháng

MLSB.

Trong vi khuẩn gây bệnh, các protein được tổng hợp từ gen erm là một đơn adenine trong

23S, một phần của tiểu đơn vị lớn (50S) của ribosome. Như một hệ quả của sự methyl hóa,

liên kết của Erythromycin với mục tiêu của nó bị suy yếu. Sự chồng chéo các liên kết của

Macrolide, Lincosamide, và Streptogramin B trong 23S rRNA dẫn đến sự kháng chéo giữa 3

loại thuốc. Một loạt các vi sinh vật kháng macrolid bao gồm cả vi khuẩn gram dương, xoắn

khuẩn, và vi khuẩn yếm khí, đều biểu hiện gen Erm methylases.

Gần 40 gen erm đã được báo cáo cho đến nay. Trong vi khuẩn gây bệnh, các yếu tố

quyết định chủ yếu được sinh ra bởi plasmid và transposon được tự transferable. Có thể phân

biệt 21 loại gen erm và protein Erm tương ứng dựa vào sự tương đồng về kiểu gen (<80%).

Bốn lớp chính được phát hiện trong vi sinh vật gây bệnh: erm (A), erm (B), erm (C), và erm

(F). erm (A) và erm (C) thường là lớp gen có trong tụ cầu (Staphylococc). Lớp generm(B) chủ

yếu trong liên cầu khuẩn (streptococci) và vi khuẩn đường ruột (enterococci), và lớp gen

erm(F) trong lồi Bacteroides và vi khuẩn kỵ khí khác. Ngồi các gen erm (B), các gen

ermTR, được coi là một tập hợp con của lớp gen erm(A) trên cơ sở trình tự tương đồng, có

thể được phát hiện trong β-hemolyticStreptococci.

Biểu hiện của sự kháng MLSB có thể là cấu thành hoặc cảm ứng. Trong kháng cảm ứng, vi

khuẩn tạo ra mRNA khơng hoạt động, khơng thể mã hóa methyl hóa. Lúc này, mRNA sẽ được

kích hoạt chỉ có sự hiện diện của một chất cảm ứng macrolid. Ngược lại, trong biểu hiện cấu

thành, hoạt động methyl hóa mRNA được sản xuất trong trường hợp khơng có cảm ứng.



b.



Đợt biến ribosome mục tiêu



7



SVTH: Thị Nhi, Thị Nhung,Khánh Phương, Ngọc Sinh- lớp 10SH



Đồ án công nghệ 1



GVHD:Ths. PhạmTrần Vĩnh Phú



Trong lựa chọn in vitro của Escherichia coli đột biến ribosome được đánh giá cao trong

việc đề kháng với Erythromycin. Dimethyl hóa một nucleotide của rRNA 23S bởi methyl

transferase loại erm. Cơ chế này chịu trách nhiệm phần lớn trong việc kháng Clarithromycin ở

các chủng vi khuẩn Mycobacterium avium và Helicobacter pylori. Đột biến tương tự cũng đã

được báo cáo trong Treponema pallidum và các loài Propionibacterium.

Đột biến trong protein ribosome L4 và L22 tạo ra sự kháng Erythromycin đã được ghi

nhận trong phòng thí nghiệm và phân lập lâm sàng của S.pneumoniae. Những thay đởi tạo

thành nhóm trong một chuỗi bảo tồn cao của L4 và tạo tính kháng Macrolide nhưng khơng

kháng Clindamycin. Mặc dù các loại đề kháng được coi là khơng thể chuyển nhượng, nhưng

phế cầu (S.pneumococci) có thể có được gen kháng kháng sinh bằng gen bên ngoài chuyển

vào bằng cách chuyển đởi sau đó tái tở hợp tương đồng, do đógen kháng kháng sinh có thể lây

lan.

Qua trung gian peptit: Có thể đ̉i thuốc ra khỏi vị trí liên kết với ribosom, từ đó sự tách

ra của peptidyl-tRNA bị ức chế do tương tác của chuỗi peptit đặc hiệu mới tạo thành với thuốc

kháng sinh, và quá trình tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn vẫn tiếp tục.

1.3.1.4.2



Cơ chế bơm thuốc ra (efflux pumps)



2.4.32.2.Cơ chế bơm thuốc ra (efflux)

Các vi khuẩn có khả năng bơm các phân tử của thuốc kháng sinh ra khỏi tế bào khi thuốc

xâm nhập vào nguyên sinh chất qua các kênh porin trên thành tế bào trước khi thuốc đến được

chỗ ribosome.

Trong vi khuẩn gram âm, các bơm được mã hóa trong nhiễm sắc thể góp phần vào sự

kháng nội tại với các hợp chất kỵ nước, chẳng hạn như các Macrolide. Trong vi khuẩn gram

dương, kháng Macrolide bằng cơ chế bơm thuốc ra ngoài này là do 2 loại máy bơm ATPbinding-cassette (ABC)và Major-facilitator-superfamily (MFS).

Cho đến nay, các protein tham gia q trình đẩy thuốc ra ngồi tạo khả năng đề kháng

Macrolide đặc trưng cho loài Staphylococccus là vận chuyển ABC được mã hóa bởi gen

plasmidborne msr(A). Gen msr(A) ban đầu được phát hiện trong Staphylococcus epidermidis,

và kể từ đó, nó đã được tìm thấy trong một loạt các lồi tụ cầu (Staphylococcal), bao gồm

S.aureus. Vận chuyển ABC yêu cầu ATP để hoạt động và thường được hình thành bởi một

kênh bao gồm 2 kênh xuyên màng và 2 ATP-binding nằm ở bề mặt của cytosolic màng.

Gen msr(A) mã hóa một protein với 2 ATP-binding đặc trưng cho vận chuyển ABC. Bản

chất thành phần màng của bơm msr(A) vẫn chưa được biết. Hệ thống này có thể có nhiều

thành phần, liên quan đến gen msr(A) và nhiễm sắc thể để tạo thành một máy bơm hoạt động



8



SVTH: Thị Nhi, Thị Nhung,Khánh Phương, Ngọc Sinh- lớp 10SH



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×