Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh

Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh

Tải bản đầy đủ - 0trang

Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

18



kháng sinh aminoglycosid do việc hấp thu thuốc vào các tế bào ống thận và nội dịch

tai giữa nhiều hơn khi nồng độ thuốc được duy trì trong một khoảng thời gian dài.

Hầu hết các phân tích meta của các thử nghiệm lâm sàng đều chứng minh rằng chế

độ dùng thuốc một lần/ngày có hiệu quả lâm sàng cao hơn và giảm độc tính trên

thận đáng kể. Các nghiên cứu cũng đã chứng minh các độc tính trên thận diễn ra

chậm vài ngày khi dùng 1lần/ngày so với khi dùng nhiều lần/ngày [32].

Đặc biệt là với các kháng sinh cũ được cấp phép trước khi chưa có các thử

nghiệm lâm sàng, khơng có sẵn các thông tin về mối quan hệ phơi nhiễm – đáp ứng

của các thuốc này để tối ưu hoá phác đồ liều và đánh giá xem phác đồ liều hiện tại

có tối ưu hay thậm chí là có hiệu quả khơng. Sự thay đổi phác đồ liều là một vấn đề

đáng quan tâm vì những kháng sinh cũ đang bị kháng cao, đặc biệt là trên những vi

khuẩn Gram âm. Trong nhiều trường hợp vi khuẩn đã kháng tất cả những kháng

sinh đang được sử dụng thì các kháng sinh cũ lại được sử dụng như một biện pháp

cuối cùng. Ví dụ như với các chủng sinh beta-lactamase phổ rộng thì các kháng sinh

cũ như colistin và fosfomycin được sử dụng mà khơng có một sự chắc chắn nào về

phác đồ đang được sử dụng. Việc đánh giá lại các thuốc này là cấp thiết, bao gồm

mối quan hệ PK/PD để tối ưu hoá liều [27].

1.7.2. Chống kháng thuốc

Vấn đề kháng thuốc hiện nay

Hiện tượng kháng kháng sinh đang ngày càng tăng cao và trở thành một vấn

đề đáng báo động. Tỷ lệ nhiễm khuẩn trong bệnh viện và trong cộng đồng do cả vi

khuẩn kháng thuốc Gram dương và Gram âm đang khơng ngừng tăng cao. Theo

chương trình giám sát kháng sinh toàn cầu SENTRY, tụ cầu vàng kháng methicilin

là tác nhân gây bệnh thường xuyên được truyền trong bệnh viện với tỷ lệ cao nhất

trên thế giới [11]. Tỷ lệ Streptococus pneumoniae kháng penicilin (PRSP) cũng tăng

lên đáng kể có liên quan đến việc sử dụng các kháng sinh nhóm beta-lactam ở Mỹ,

Canada, Tây Ban Nha, Ai-xơ len [16]. Tại Việt Nam, kết quả từ một nghiên cứu đa

trung tâm cho thấy tỷ lệ PRSP là 80% và 89,7% chủng vi khuẩn kháng với ít nhất

một kháng sinh nhóm macrolid [17].



19



Mối quan hệ PK/PD – kháng thuốc

Sự tăng cường độ là cần thiết để làm giảm hiện tượng kháng kháng sinh. Cho

đến nay, hầu hết các phác đồ đã được tối ưu hóa cho hiệu quả, nhưng các giá trị cần

thiết cho hiệu quả có thể khuếch đại tiểu quần thể kháng. Vì vậy, điều quan trọng là

để xác định sự phơi nhiễm (và liều) vừa có tác dụng diệt khuẩn tốt vừa ức chế được

hiện tượng kháng kháng sinh. Có ba yếu tố ảnh hưởng đến hiện tượng kháng kháng

sinh là số lượng vi khuẩn ở ổ nhiễm khuẩn, thời gian điều trị và hoạt động của hệ

miễn dịch.

Nghiên cứu trên mơ hình chuột có đủ bạch cầu hạt nhiễm khuẩn đùi do

Pseudomonas aeruginosa, và được điều trị bằng levofloxacin năm 2003, Jumbe và

cộng sự đã chứng minh có một mối quan hệ giữa AUC/MIC và khả năng diệt khuẩn

tại vị trí nhiễm khuẩn. Mối quan hệ này bị ảnh hưởng đáng kể bởi kích thước ổ vi

khuẩn cấy ban đầu [27].

Thời gian điều trị càng dài thì càng khó ngăn chặn sự khuyếch đại của hiện

tượng kháng thuốc. Một phác đồ chỉ kéo dài 4-5 ngày có thể cho một tác dụng diệt

khuẩn cao và đủ để giảm thiểu sự khuyếch đại quần thể đột biến kháng thuốc. Việc

mở rộng phác đồ lên đến 10 ngày có thể làm cho việc điều trị gặp thất bại do sự

xuất hiện hiện tượng kháng kháng sinh nếu tất cả vi khuẩn không bị tiêu diệt hết.

Một nghiên cứu của Tâm và cộng sự năm 2007 đã kiểm tra ảnh hưởng của thời gian

điều trị Staphylococcus aureus bằng garenoxacin với hai phác đồ, một cho

AUC/MIC = 100 và một cho AUC/MIC = 280. Cả 2 phác đồ cùng cho một tỷ lệ

diệt khuẩn tối đa trong 4-5 ngày [27].



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

20



Nhóm chứng



(a)



Thời gian (giờ)



Nhóm chứng



(b)



Thời gian (giờ)



Hình 4: Số lượng vi khuẩn (a) và số lượng vi khuẩn kháng (b) khi dùng hai phác

đồ garenoxacin khác nhau [27].

Hình 4 mơ tả tác động trên cả quần thể Staphylococcus aureus theo thời gian

của 2 phác đồ liều của garenoxacin và tác động trên quần thể ít nhạy cảm của

Staphylococcus aureus theo thời gian của 2 phác đồ liều của garenoxacin. Cả hai

phác đồ có cùng tỷ lệ diệt khuẩn vào ngày thứ 5. Sau giai đoạn này, chế độ khơng

mạnh hết hiệu lực. Trong hình b, chúng ta có thể thấy rằng sự thất bại này là do

khuếch đại của quần thể kháng. Nếu điều trị đã kết thúc vào ngày 4 hoặc 5, khuếch



21



đại đột biến ít hoặc không xảy ra. Vậy một phác đồ đủ mạnh trong một thời gian

ngắn đủ để tiêu diệt hết kháng sinh và ngăn chặn đề kháng [27].

Hệ miễn dịch góp phần tiêu diệt vi khuẩn. Drusano và cộng sự đã chứng

minh rằng, tùy thuộc vào vi khuẩn, bạch cầu hạt có thể tiêu diệt vi khuẩn khoảng

105 – 106 CFU/g. Với Staphylococcus aureus và Pseudomonas aeruginosa, bạch cầu

hạt có thể tiêu diệt đến 50 CFU/g mỗi ngày. Do đó, nếu điều trị bằng kháng sinh,

khi số lượng vi khuẩn xuống khoảng 102 -103 CFU có thể dừng điều trị, số vi khuẩn

còn lại này sẽ được loại trừ bởi hệ thống miễn dịch [27].

Cách hạn chế kháng thuốc

Có thể hạn chế hiện tượng vi khuẩn kháng thuốc bằng cách giảm thời gian

điều trị và dự phòng, để giảm thời gian vi khuẩn phơi nhiễm với kháng sinh. Điều

này có thể làm được bằng cách dựa vào những lý thuyết PK/PD trên để xác định

một phác đồ điều trị tối ưu [27].

Một phương pháp khác làm giảm hiện tượng kháng kháng sinh khá phổ biến

trên lâm sàng hiện nay là phối hợp kháng sinh, đặc biệt là trong các trường hợp

nhiễm khuẩn nặng hoặc điều trị theo kinh nghiệm [27, 32].

Trên các nhóm bệnh nhân cụ thể, tính ưu việt khi điều trị bằng cách phối hợp

kháng sinh đã được chứng minh. Các nghiên cứu của Lienhardt và Davies tiến hành

năm 2010 trên các bệnh nhân AIDS và lao, cho thấy điều trị bằng một kháng sinh

đơn độc được coi là nguy hiểm, nguy cơ xuất hiện kháng kháng sinh rất cao, phối

hợp đúng kháng sinh giúp tăng hiệu quả điều trị, giảm hiện tượng kháng kháng sinh,

đặc biệt với các vi khuẩn đã trở nên kháng trong khi điều trị, như Pseudomonas

aeruginosa. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng như của Mouton năm 1999, Louie và

cộng sự năm 2010, đã chỉ ra rằng liệu pháp kết hợp trong một số trường hợp có thể

ngăn chặn được sự xuất hiện hiện tượng kháng kháng sinh [27].

Đột biến kháng thuốc thường xảy ra ở tần số cố định (khoảng 10-9 đến 10-10).

Tuy nhiên, trong một số trường hợp, đặc biệt là trong các trường hợp nhiễm trùng

mạn tính như viêm phổi tắc nghẽn mạn tính, đột biến kháng thuốc có thể xuất hiện ở

tần số cao. Ngay cả ở quần thể có số lượng vi khuẩn thấp cũng chứa các vi khuẩn có



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

22



gen tăng đột biến. Xác suất đột biến tích luỹ trong gen cao sẽ dẫn đến số lượng vi

khuẩn kháng cao. Khi điều trị bằng liệu pháp kết hợp kháng sinh có cơ chế tác dụng

khác nhau thì tỉ lệ vi khuẩn kháng kháng sinh sẽ thấp hơn do vi khuẩn khó đột biến

để chống lại tất cả các cơ chế tác dụng của các kháng sinh phối hợp.

Các kháng sinh cũ rất được quan tâm khi dùng liệu pháp kết hợp vì chúng

thường được sử dụng (hoặc được khuyến khích sử dụng) bằng cách kết hợp với các

kháng sinh khác. Tuy nhiên, hiệu quả của các kháng sinh này trong các phác đồ kết

hợp chưa được nghiên cứu có hệ thống và do đó nó vẫn chưa rõ liệu việc kết hợp

kháng sinh có cung cấp một lợi ích rõ ràng cho bệnh nhân khơng.

Tóm lại, nên sử dụng liệu pháp kết hợp cho bệnh nhân nặng hoặc trong các

trường hợp cụ thể (ví dụ, nhiễm trùng Pseudomonas) và phải tăng cường nghiên

cứu để đưa ra những lợi ích cho từng phác đồ kết hợp cụ thể [27].

1.7.3. Thiết lập điểm gãy nhạy cảm (breakpoint)

Để lựa chọn kháng sinh, các bác sĩ lâm sàng dựa vào những dữ liệu nhạy

cảm được báo cáo từ phòng thí nghiệm vi sinh. Trong các báo cáo này, vi khuẩn

được phân loại theo các mức độ nhạy cảm (S – susceptible) hay kháng (R resistant) với một kháng sinh nhất định, điều này quyết định tỉ lệ điều trị thành công

hay thất bại tương ứng trên lâm sàng [12, 32, 34]. Vi khuẩn được phân loại là nhạy

cảm với một kháng sinh, có nghĩa xác suất thành cơng khi điều trị kháng sinh đó

cao, trong khi nếu kết quả trả về là kháng thì tỷ lệ thất bại khi điều trị với kháng

sinh cao hơn. "Trung gian" (I – intermediate) chỉ một mức độ không chắc chắn

trong đáp ứng hoặc phụ thuộc vào liều [12].

Trước đây, vi khuẩn được phân loại là nhạy cảm hay kháng dựa trên sự phân

bố các giá trị MIC của vi khuẩn với kháng sinh [32, 34]. Thơng thường, phân bố

MIC có hai đỉnh, các giá trị MIC của các chủng hoang dã hoặc các tiểu quần thể

nhạy cảm xung quanh một giá trị, và các giá trị MIC của quần thể kháng xung

quanh một giá trị khác. Thuật ngữ "điểm gãy nhạy cảm" lần đầu tiên được sử dụng

trong báo cáo nghiên cứu kiểm tra tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh của



23



Ericsson và Sherris năm 1971, là nồng độ kháng sinh ngăn cách quần thể hoang dã

hoặc nhạy cảm với quần thể kháng [32].

Truớc đây, sự phân bố các giá trị MIC của các vi khuẩn nhạy cảm và kháng

với từng kháng sinh nhất định là khác biệt và thấp hơn nhiều so mức kháng sinh

điều trị trên lâm sàng, làm cho quyết định một vi khuẩn là nhạy cảm hay kháng trở

nên đơn giản. Tuy nhiên gần đây, sự phân bố các giá trị MIC của vi khuẩn nhạy

cảm và kháng khơng có sự khác biệt nhiều thì dược lực học đóng một vai trò quan

trọng trong việc phân biệt S, I và R, vì mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả ngày

càng được chứng minh rõ ràng [27, 32, 34].

Do vậy, PK/PD được sử dụng để xác định các điểm gãy nhạy cảm của mỗi

kháng sinh. Đầu tiên, mục tiêu PK/PD được xác định trong các mơ hình nhiễm

khuẩn in vitro hoặc trên động vật. Sau đó mơ phỏng Monte Carlo được sử dụng để

xem xét sự thay đổi về nồng độ thuốc trong quần thể, xác định MIC mà một kháng

sinh và phác đồ nhất định được dự kiến sẽ đạt các mục tiêu PK/PD cho phần lớn

bệnh nhân (ví dụ, 90% đến 95% đạt được mục tiêu). Vi khuẩn được gọi là kháng

khi có giá trị MIC trên điểm gãy MIC theo PK/PD. Ví dụ, điểm gãy MIC theo

PK/PD của kháng sinh beta-lactam là nồng độ thuốc sao cho đạt được trong 40-50%

khoảng thời gian dùng thuốc để thu được hiệu quả điều trị trên phần lớn bệnh nhân.

Nồng độ thuốc này sau đó được xác định như là giới hạn độ nhạy cảm PK/PD hoặc

điểm gãy. Trong điều trị, các vi khuẩn có giá trị MIC bằng hoặc thấp hơn nồng độ

này, xác xuất thành công trong điều trị sẽ cao hơn [34].

1.7.4. Xây dựng hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm

Vì độ lớn của các thông số PK/PD được xác định trên mơ hình nhiễm khuẩn

động vật nên có thể dự đoán hiệu quả kháng khuẩn trên những nhiễm khuẩn ở

người, điều đó lý giải tại sao dược lực học ngày càng được sử dụng nhiều để thiết

lập những hướng dẫn điều trị theo kinh nghiệm. Ví dụ như những hướng dẫn điều

trị viêm tai giữa, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng đã sử dụng khả năng kháng sinh

có thể đạt được giá trị của các thông số PK/PD mục tiêu cần thiết trên cả những tác



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

24



nhân gây bệnh nhạy cảm và giảm nhạy cảm để xếp hạng hoặc lựa chọn kháng sinh

khi điều trị [32].



25



CHƯƠNG 2: DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC CỦA

KHÁNG SINH NHĨM BETA-LACTAM

2.1. Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh beta-lactam

Penicilin G là kháng sinh beta-lactam đầu tiên được Fleming tìm ra vào năm

1928 và được sử dụng lần đầu tiên năm 1941 để chữa các nhiễm khuẩn do tụ cầu.

Từ đó đến nay đã có nhiều kháng sinh beta-lactam mới ra đời để đạt được hoạt tính

kháng khuẩn mạnh hơn, phổ rộng hơn, các tính chất dược động học, dược lực học

tốt hơn và ít bị kháng bởi các beta-lactamase. Do thân nước nên beta-lactam bị thải

trừ nhanh qua thận, trong khi chúng là các kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng phụ

thuộc vào thời gian, để thu được hiệu quả diệt khuẩn, beta-lactam phải có thời gian

tiếp xúc dài với vi khuẩn ở nồng độ trên MIC. Do đó các kháng sinh sau này được

phát triển sao cho có thể phân bố chậm vào máu sau khi tiêm bắp, hấp thu chậm sau

khi uống hoặc có thể tiêm tĩnh mạch trong một thời gian dài. Ví dụ như procaine

penicilin G, benzathine penicilin G, penicilin V, phenethicilin, và propicilin. Tuy

nhiên tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh này bị giới hạn chủ yếu trên các vi

khuẩn Gram dương, vì vậy, các kháng sinh sau đó được nghiên cứu nhằm mở rộng

phổ sang cả các vi khuẩn Gram âm, như ampicilin, hetacilin, ciclacilin, amoxicilin.

Ampicilin được gắn thêm gốc ester để làm tăng hấp thu khi dùng đường uống.

Những kháng sinh là dẫn chất ester của ampicilin có thể kể tên ra như bacampicilin,

talampicilin và pivampicilin. Để có thể mở rộng phổ sang Pseudomonas

aeruginosa, carbenicilin, ticarcilin và mezlocilin lần lượt được tổng hợp.

Carbenicilin cũng được gắn thêm gốc ester để có thể dùng được bằng đường uống

[32].

Năm 1945, Giuseppe Brotzu tìm ra cephalosporin đầu tiên. Sau hơn 60 năm,

đã có hơn 50 kháng sinh nhóm cephalosporin được phát triển để có hoạt tính diệt

khuẩn mạnh hơn và phổ rộng hơn. Nếu các kháng sinh cephalosporin thế hệ một có

hoạt tính kháng khuẩn trên các vi khuẩn thông thường như Staphylococcus spp.,

Streptococcus spp., Escherichia Coli và Klebsiella spp. Các kháng sinh



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

26



cephalosporin thế hệ hai có phổ tương tự các cephalosporin thế hệ một nhưng có

hoạt tính mạnh hơn trên một số vi khuẩn ít gặp. Các kháng sinh cephalosporin thế

hệ ba có hoạt tính mạnh hơn với các vi khuẩn Gram âm thông thường và các tác

nhân gây bệnh cơ hội, tuy nhiên hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương bị giảm đi

[32]. Đến nay, beta-lactam có 4 nhóm: penicilin, cephalosporin, carbapenem,

monobactam [15].

Beta-lactam là kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất trên lâm sàng hiện

nay do beta-lactam được phân bố vào nhiều vị trí khác nhau trên cơ thể, nên có thể

điều trị được nhiều bệnh nhiễm khuẩn, ít độc tính nên có thể tăng liều điều trị được

trên nhiều mức độ nhiễm khuẩn [1, 15].



2.2. Dược động học của các kháng sinh nhóm beta-lactam

2.2.1. Mức độ hấp thu

Phần lớn các beta-lactam ít được hấp thu qua đường tiêu hoá, trừ một số

kháng sinh như các cephalosporin thế hệ 1, 2 được hấp thu khi dùng đường uống

[6].

Các cephalosporin thế hệ 1, 2 (cephalexin, cefaclor, và cefprozil) hấp thu tốt

qua đường tiêu hố, chỉ có cefuroxime axetil, tỉ lệ hấp thu qua đường tiêu hoá là 36

đến 52% [33].

Bảng 2: Sinh khả dụng của một số cephalosporin thế hệ 1 và 2.

Kháng sinh



Sinh khả dụng (%)



Cephalexin



95



Cefatrizin



60



Cefaclor



90



Cefprozil



89



Cefuroxim axetil



36 – 52



Trong các cephalosporin thế hệ 3, ceftibuten là thuốc được hấp thu tốt nhất, cả loại

tiền thuốc và cefixim, mức độ hấp thu mới đạt 50%. Cefexim và ceftibuten có sinh

khả dụng giảm khi tăng liều [33].



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Ứng dụng dược động học/ dược lực học kháng sinh

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×