Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Các thông số dược lực học

Các thông số dược lực học

Tải bản đầy đủ - 0trang

Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

6



E-test là một thanh chứa một gradient nồng độ đã biết của một kháng sinh.

Các thanh E-test được đặt lên bề mặt thạch có một lượng vi khuẩn nhất định (105 –

106 CFU/ml). Sau khi ủ ở 37oC từ 18 – 24 giờ, kết quả là một vòng vơ khuẩn hình

elip tỏa tròn bao quanh thanh E-test. Tại điểm mà vòng elip giao với thanh E-test

chính là nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh với vi khuẩn.



A



B



Hình 3: Kết quả kháng sinh đồ theo phương pháp khuếch tán đĩa (A) và phương

pháp E-test (B) [32].

Ý nghĩa

MIC có thể phản ánh hiệu lực của kháng sinh, xác định vi khuẩn là nhạy

cảm, trung gian hay kháng với kháng sinh, dự đoán được hiệu quả của kháng sinh

[34, 40]. MIC là cơ sở để xác định nồng độ kháng sinh cần đạt được tại vị trí nhiễm

trùng trong suốt một khoảng thời gian nhất định, từ đó giúp các thầy thuốc lựa chọn

và tính tốn liều kháng sinh cho bệnh nhân. Ngồi ra, MIC còn được dùng để giám

sát dịch tễ học nhằm đánh giá về tình hình kháng thuốc của vi khuẩn qua đó sẽ đưa

ra các biện pháp nhằm khống chế và ngăn chặn sự lây lan của vi khuẩn kháng thuốc

trong bệnh viện và cộng đồng [30].

Hạn chế khi sử dụng MIC để dự đốn hiệu quả của kháng sinh

MIC khơng cung cấp đầy đủ những thông tin cần thiết để xây dựng được chế

độ liều tối ưu do MIC được xác định trong điều kiện in vitro. Những điều kiện khi

xác định MIC khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng là nhược điểm khi

sử dụng thông số này để dự đốn hiệu quả của kháng sinh:



7



- Mơi trường ni cấy in vitro là chất lỏng khơng có protein gắn thuốc trong

điều kiện hiếu khi pH 7,2. Trong khi điều kiện này ở vị trí nhiễm khuẩn là rất khác

biệt: thường có tính acid, kỵ khí, và protein gắn thuốc với 1 tỷ lệ nhất định. Vi

khuẩn được nuôi cấy là các chủng tiêu chuẩn, với nồng độ cố định khoảng 105 – 106

CFU/ml , và đang ở giai đoạn phát triển logarit, khác với vị trí nhiễm khuẩn: mật độ

vi khuẩn thường khoảng 108 tới 109 CFU/ml và hầu như không phát triển về mặt số

lượng.

- MIC được xác định ở 1 thời điểm cố định (18-24 giờ sau khi ủ) và nồng độ

thuốc không đổi trong suốt thời gian ni cấy, nhưng thực tế thì nồng độ thuốc lại

biến thiên trong cơ thể bệnh nhân trong suốt khoảng liều, và nồng độ thuốc trong

huyết tương không phải lúc nào cũng tương đương với nồng độ ở vị trí nhiễm khuẩn

[19].

- Việc xác định chỉ số MIC giúp mô tả hiệu lực kháng khuẩn ở nồng độ cố

định tại một điểm duy nhất trong 1 thời gian, không mô tả được hết các đặc điểm

dược động học của kháng sinh. Do đó, khả năng dự đốn hiệu quả điều trị dựa vào

MIC còn hạn chế. Cụ thể, các xét nghiệm xác định MIC không cho phép xác định

tác động của các nồng độ thuốc khác nhau lên tỷ lệ hoặc mức độ diệt khuẩn, không

xác định xem tác dụng ức chế vi khuẩn có bền vững và kéo dài sau khi tiếp xúc với

thuốc kháng sinh hay không [18, 19, 34].

Do vậy, MIC có thể mơ tả chính xác tiềm năng của sự tương tác giữa thuốc

và vi sinh vật trong hệ thống thử nghiệm in vitro, nhưng chúng khơng thể dự đốn

một cách tương đối hiệu quả điều trị [34]. Vì thế, cần phải kết hợp MIC và các

thông số dược động học và dược lực học khác.

Trước đây, các kết quả kháng sinh đồ thường ít được sử dụng trong mối liên

hệ với dược động và dược lực của kháng sinh. Ngày nay để đối phó với tình trạng vi

khuẩn ngày càng đề kháng với nhiều kháng sinh, các nhà y học đã nhận thấy sự cần

thiết phải sử dụng mối liên hệ này. Chính nhờ sử dụng tiếp cận PK/PD mà các bác

sĩ điều trị có thể chọn lựa kháng sinh gì, liều lượng như thế nào để có thể thu được

hiệu quả tối đa khi điều trị trên bệnh nhân.



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

8



b) Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)



Tác dụng hậu kháng sinh (PAE)

Tác dụng hậu kháng sinh (PAE - Postantibiotic effects) là thuật ngữ dùng để

miêu tả sự ức chế liên tục sự phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng

sinh. PAE phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn phát triển trở lại sau khi tiếp xúc

với thuốc [32].

Hiện tượng này được quan sát lần đầu tiên vào những năm 1940 trong những

nghiên cứu về penicilin điều trị tụ cầu và liên cầu. Từ những năm 1970, nhiều

nghiên cứu đã mở rộng phạm vi nghiên cứu với các kháng sinh mới và trên vi

khuẩn Gram âm. PAE được chứng minh trên in vitro bằng động học tăng trưởng của

vi khuẩn sau khi thuốc bị loại bỏ [32].

PAE phụ thuộc vào các yếu tố: nồng độ kháng sinh, thời gian vi khuẩn tiếp

xúc với thuốc, loại vi khuẩn, loại kháng sinh. Các kháng sinh ức chế tổng hợp

protein hoặc acid nucleic có PAE in vitro từ trung bình đến dài với vi khuẩn Gram

dương nhạy cảm như tụ cầu và liên cầu và trực khuẩn Gram âm. Ngược lại các betalactam lại khơng có hoặc có PAE ngắn trên trực khuẩn Gram âm, chỉ trừ 1 ngoại lệ

duy nhất có PAE trung bình là carbapenem, chủ yếu trên Pseudomonas aeruginosa

[32].

PAE có ảnh hưởng đến chế độ liều, với những kháng sinh có PAE dài, số lần

đưa thuốc sẽ ít hơn so với số lần đưa thuốc ước tính dựa vào thời gian bán thải [32].

Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC (PAE-SME)

Tác dụng hậu kháng sinh phụ ở nồng độ dưới MIC (PAE-SME



-



postantibiotic- effect sub-MIC effect) là tác dụng bổ sung của PAE của kháng sinh

xảy ra ở các nồng độ thuốc nhỏ hơn MIC trong nghiên cứu in vitro.Ví dụ: sự tiếp

xúc của liên cầu khuẩn trong giai đoạn PAE với macrolid ở nồng độ 1/10 và 3/10

MIC làm tăng thời gian PAE tương ứng là 50% và 100%, đồng thời giai đoạn này

cũng làm tăng tính nhạy cảm của liên cầu với penicilin. Thời gian PAE-SME được

báo cáo trong các y văn bao gồm thời gian PAE cộng với thời gian ức chế tăng thêm



9



do nồng độ dưới MIC, nồng độ dưới MIC này cũng có thể gây ra biến đổi hình thái

học của vi khuẩn. Như vậy, PAE-SME phản ánh điều kiện in vivo một cách gần gũi

hơn PAE, do đó sẽ có ý nghĩa hơn trong việc ước tính tác dụng kéo dài của kháng

sinh trên lâm sàng [32].

Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE)

Tác dụng tăng cường của bạch cầu hậu kháng sinh (PALE - postantibioticleukocytes enhancement – effect) mô tả tác dụng của bạch cầu trong giai đoạn hậu

kháng sinh. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng các vi khuẩn sau khi tiếp xúc với

kháng sinh nhạy cảm với tác dụng thực bào của bạch cầu hơn các vi khuẩn không

tiếp xúc. Hiện tượng này cũng có thể kéo dài thời gian PAE in vitro. Các kháng sinh

có PAE dài nhất có xu hướng thể hiện tác dụng hậu kháng sinh dài nhất khi được

tiếp xúc với bạch cầu.

PAE cũng được chứng minh in vivo trong rất nhiều các mơ hình nhiễm

khuẩn khác nhau trên động vật. Hiện tượng này trên in vivo là sự kết hợp của PAE

và PAE –SME do nồng độ thuốc giảm dần. Các nghiên cứu trên động vật được tiến

hành nhiều nhất là mơ hình gây nhiễm trùng đùi chuột mất bạch cầu trung tính. Khi

thử nghiệm trên chuột khơng gây mất bạch cầu trung tính thì PAE in vivo bao gồm

có cả PALE [32].

Một số điểm khác quan trọng giữa PAE in vitro và in vivo

Thời gian của PAE in vitro không thể tiên lượng được thời gian PAE in vivo.

Trong đa số trường hợp, PAE in vivo dài hơn PAE in vitro, do tác dụng bổ sung của

thuốc ở nồng độ nhỏ hơn MIC và tác dụng của bạch cầu. Ví dụ như PAE in vivo của

aminoglycosid và fluoroquinolon được kéo dài hơn bởi sự có mặt của bạch cầu. Tuy

nhiên cũng có những trường hợp PAE in vitro dài hơn so với in vivo, như PAE kéo

dài khi cho liên cầu tiếp xúc với penicilin và cephalosporin chỉ quan sát được trên in

vitro chứ không quan sát được trên in vivo [32].



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

10



1.4.2. Các thơng số PK/PD

Như đã phân tích ở trên, MIC là thông số định lượng hiệu lực kháng khuẩn

in vitro, nhưng khi sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị thì còn nhiều hạn chế. Do

đó cần kết hợp MIC với các thông số dược động học. Có ba thơng số PK/PD dự

đốn tốt nhất tác dụng của kháng sinh. Điều này đã được chứng minh trên các mơ

hình nhiễm khuẩn trên động vật và người. Ba thơng số PK/PD đó là:

+ Cpeak/MIC (hay Cmax/MIC) được tính bởi nồng độ đỉnh hoặc tối đa chia

cho MIC. Trong đó, nồng độ đỉnh hoặc tối đa là nồng độ thuốc cao nhất đạt được

hoặc ước tính trong các dịch hoặc mơ của cơ thể. Đơn vị tính là mg/l hoặc mg/ml

[1].

+ %T>MIC (tỷ lệ thời gian T>MIC) là tỷ lệ thời gian phơi nhiễm của vi

khuẩn với kháng sinh có nồng độ trên MIC so với khoảng liều hay phần trăm

khoảng cách liều trong đó nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn MIC. Đơn vị

tính % [1].

+ AUC/MIC là chỉ số được xác định bởi diện tích dưới đường cong nồng độ

theo thời gian so với MIC của vi khuẩn gây bệnh. Thơng thường AUC được tính

trong 24 giờ, cho thông số tương ứng là 24h-AUC/MIC [1].



1.5.



Phân loại kháng sinh theo dược động học/ dược lực học

Dựa vào những thông số PK/PD và tác dụng hậu kháng sinh, các kháng sinh



có thể được chia thành ba nhóm (Bảng 1).

Nhóm 1:

Nhóm 1 là các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng

hậu kháng sinh dài, thông số PK/PD đại diện cho hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC

hoặc AUC/MIC. Phác đồ liều cần phải tối ưu hóa nồng độ. Nồng độ càng cao, tác

dụng diệt khuẩn càng nhanh và càng được mở rộng. Nhóm này bao gồm các kháng

sinh aminoglycosid, daptomycin, fluoroquinolon, ketolid [4, 32, 34].

Với các kháng sinh nhóm aminoglycosid, Cpeak/MIC tối thiểu phải bằng 810 để ngăn chặn đề kháng [4]. Nghiên cứu của Moore và cộng sự đã chứng minh có

một mối quan hệ tuyến tính giữa Cpeak/MIC và tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng của các



11



kháng sinh nhóm aminoglycosid. Khi Cpeak/MIC ≥ 10, thì tỷ lệ này ≥ 88% [2].

Theo một nghiên cứu khác của Kashuba và cộng sự, cho thấy khi dùng ngay từ

ngày đầu tiên các kháng sinh nhóm aminoglycosid trên những bệnh nhân viêm phổi

bệnh viện, khả năng hết sốt và số lượng bạch cầu trở về bình thường vào ngày thứ 7

của đợt điều trị đạt tới hơn 90% khi Cpeak/MIC ≥ 10. Điều này có nghĩa rằng nếu

bệnh nhân được điều trị với một liều hợp lý để thu được một Cpeak cao, thì hiệu

quả điều trị sẽ được tối ưu hoá. Nếu bệnh nhân dùng liều thấp và khơng thường

xun, thì chỉ có 60% cơ hội đạt hiệu quả điều trị trong vòng 7 ngày. Những dữ liệu

này cho thấy dùng thuốc một cách chính xác và sớm sẽ cung cấp một cơ hội để tối

đa hóa hiệu quả kháng khuẩn [2].

Với các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, AUC/MIC mục tiêu để có tác

dụng tối ưu trên vi khuẩn Gram âm là khoảng 125, trên vi khuẩn Gram dương là 40.

Tuy nhiên, giá trị AUC/MIC mục tiêu của các kháng sinh fluoroquinolon là khác

nhau trên một khoảng rất rộng giữa các nghiên cứu [4]. Forrest và cộng sự đã

nghiên cứu việc sử dụng ciprofloxacin để điều trị những bệnh nhân viêm phổi bệnh

viện, kết quả cho thấy với AUC/MIC ≥ 125, cả hiệu quả trên vi sinh và lâm sàng

đều được tối đa hóa. Khi đã tối ưu hố hiệu quả vi sinh thì khả năng vi khuẩn kháng

thuốc sẽ được tối thiểu hố, vì vi khuẩn đã bị loại trừ trước khi phát triển sức đề

kháng. Các vi khuẩn khác nhau sẽ có MIC với các kháng sinh khác nhau. Ví dụ như

các nghiên cứu về AUC/MIC của các kháng sinh nhóm fluoroquinolon như

ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin và moxifloxacin đối với Escherichia coli,

cho kết quả rất cao (từ 400 đến 1806). Những phát hiện này dự đốn các kháng sinh

nhóm fluoroquinolon có hiệu quả điều trị cao đối với vi khuẩn Escherichia coli.

Trong một mô phỏng Monte Carlo của bốn phác đồ khác nhau của levofloxacin và

ciprofloxacin đối với Pseudomonas aeruginosa (phân bố MIC của 671 chủng), xác

suất tối đa đạt AUC/MIC> 125 mục tiêu là chỉ 71% (sử dụng ciprofloxacin 400 mg

tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ). Phát hiện này cho thấy với nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ

do Pseudomonas aeruginosa nên sử dụng các kháng sinh fluoroquinolon ở liều cho

hiệu quả tối đa hoặc là sử dụng liệu pháp phối hợp.



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Các thông số dược lực học

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×