Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Hình 1.1: Sơ đồ đường dẫn truyền trực tiếp và gián tiếp của hạch nền trên người bình thường và hội chứng Parkinson

Hình 1.1: Sơ đồ đường dẫn truyền trực tiếp và gián tiếp của hạch nền trên người bình thường và hội chứng Parkinson

Tải bản đầy đủ - 0trang

Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

4



1.1.2. Triệu chứng

Khởi đầu của bệnh thường thầm lặng với các triệu chứng không điển hình

như: vơ cảm, mệt mỏi, ít linh hoạt nên thơng thường dễ nhầm với trầm cảm.

Khoảng 80% số ca dấu hiệu làm cho bệnh nhân hoặc người xung quanh để ý là run.

Từ đó gợi ý tìm các dấu hiệu khác. Ðến giai đọan tồn phát có 3 dấu hiệu chính sau:

a. Run tĩnh trạng:

- Run lúc nghỉ ngơi, mất khi làm động tác hữu ý và khi ngủ

- Run chủ yếu ở ngọn chi, chi trên là chủ yếu tạo nên dấu hiệu bóp vụn hoặc như

đếm tiền

- Ít thấy run ở đầu nhưng đôi khi thấy run ở môi, cằm và lưỡi.

- Run với tần số 4-6 chu kỳ giây biên độ nhỏ.

- Run tăng lên khi xúc cảm, mệt mỏi hoặc tập trung cao độ hay gắng sức tay bên

đối diện.

b. Vô động hay giảm động:

- Ở mặt: rất ít chớp mắt, vẻ mặt ít linh họat, đờ đẫn, lạnh nhạt và mất nét. Ðầu ít

cử động chỉ có nhãn cầu khi có kích thích

- Tay: giảm hoặc không vung vẩy khi đi, hai tay dán sát vào thân.

c. Tăng trương lực cơ:

- Dấu hiệu bánh xe răng cưa.

- Giữ tư thế mới lâu (kiểu uốn sáp, uốn ống chì).

- Tăng trương lực tất cả các cơ nhưng ưu thế cơ gấp nên tạo tư thế hơi gấp (đầu

cúi ra trước, lưng cong, gối và khuỷu gấp). Trương lực cơ tăng hơn khi làm động

tác hữu ý như nắm chặt các ngón tay bên đối diện - nắm đấm.

Sự phối hợp 3 dấu hiệu trên dẫn đến một số rối loạn sau:

- Rối loạn đi: khởi động chậm, khó khăn, đi bước nhỏ thân cúi ra trước, khó vượt

qua bậc cửa và rất dễ ngã.

- Rối loạn lời nói và viết: khó nói, thường bị lắp các từ cuối. Chữ viết khơng đều,

nhỏ, viết chậm.

Ngồi các dấu hiệu trên ở bệnh Parkinson còn có thể gặp các dấu hiệu sau:



5



- Rối loạn thực vật:

• Ra nhiều mồ hơi, tăng tiết tuyến bã thường sớm và gây khó chịu cho bệnh

nhân.

• Tiết nhiều nước bọt.

• Hạ huyết áp tư thế đứng.

- Rối loạn khác:

• Rối loạn cảm giác chủ quan như kiến bò, chuột rút, bất an.

• Rối loạn tâm thần: ý tưởng chậm chạp, trầm cảm, quên sự kiện mới, ảo

tưởng thị giác.

Thể lâm sàng:

- Theo triệu chứng: Nếu ưu thế run gọi là thể run, thể này ít đáp ứng với điều trị

nhưng tiên lượng nhẹ hơn vì tiến triển chậm, còn thể vơ động - tăng trương lực

nhạy cảm với điều trị tiên lượng lại nặng hơn thể run.

- Theo vị trí: một bên hay hai bên [6].

1.2. Tổng quan về L-dopa

1.2.1. Cấu trúc hóa học

Công thức cấu tạo:

HO



COOH

NH2



HO

1



- Tên khoa học: 3-(3,4 – dihydroxyphenyl)-L-alanin.

- Danh pháp IUPAC: acid (S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic.

Một số tên khác:

• Acid L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propionic

• 3-Hydroxy-L-tyrosin

(-)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin

L-ò-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Levodopa

-



Cụng thc phõn t: C9H11NO4 .



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

6



-



Khối lượng mol phân tử: 197,19 g/mol.



-



Thành phần: C : 54,82%, H : 5,62%, N : 7,10%, O : 32,45% [15].



1.2.2. Tính chất lý hố

a) Tính chất vật lý

• Dạng tinh thể màu trắng.

• Nhiệt độ nóng chảy: 276-2780C.

• Độ quay cực



= +13,00 (C= 5,27 % trong dung dịch HCl 1N).



• Độ tan: tan trong nước 144 mg/40ml, tan trong dung dịch acid và kiềm. Hơi

tan trong benzen, cacbon disulfit. Không tan trong ethanol, cloroform, ether

dầu hỏa, ether, acid acetic băng [1,15].

b) Tính chất hóa học

• L-dopa có cấu trúc của một α-amino acid, L-dopa có chứa nhóm –COOH và

–NH2 nên có các phản ứng đặc trưng cho các nhóm amin và carboxyl như

phản ứng acetyl hóa, phản ứng formyl hóa hay ester hóa; phản ứng với

Ninhydrin, phản ứng với Fluorescamin, Biuret, Edman, Sanger [3].

1.2.3. Tác dụng dược lý và chỉ định

1.2.3.1. Dược lý và cơ chế tác dụng

L-dopa là tiền chất chuyển hóa của dopamin. Có bằng chứng cho thấy các

triệu chứng của bệnh Parkinson có liên quan đến sự suy giảm dopamin trong thể

vân. Dùng dopamin khơng có tác dụng trong điều trị bệnh Parkinson vì dopamin

khơng qua được hàng rào máu não và chuyển thành dopamin trong não . Điều này

được coi là cơ chế để L-dopa giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh Parkinson.

Nếu uống riêng L-dopa, thuốc bị khử nhóm cacboxyl bởi các enzym ở niêm

mạc ruột và các vị trí ngoại biên khác, do đó thuốc chưa bị biến đổi tới được tuần

hồn não tương đối ít và có lẽ chỉ có dưới 1% thuốc vào được hệ thần kinh trung

ương. Ngồi ra, dopamin được giải phóng vào tuần hồn do sự khử cacboxyl của Ldopa ở ngoại biên, gây tác dụng phụ, đặc biệt là buồn nôn.



7



Ức chế enzym decacboxylase ở ngoại biên làm tăng rõ rệt lượng L-dopa

uống vào chưa chuyển hóa để qua hàng rào máu não và giảm được tác dụng khơng

mong muốn ở đường tiêu hóa [2,7].

Dược động học

Tuy có một lượng đáng kể levodopa bị chuyển hóa trong dạ dày và ruột,

nhưng thuốc được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa. Khi uống cùng với

thức ăn, thuốc được hấp thu ở đường tiêu hóa chậm hơn. Levodopa phân bố rộng rãi

trong phần lớn các mô. Thời gian bán thải của levodopa trong huyết tương khoảng 1

giờ. Khi uống phối hợp carbidopa và levodopa, thời gian bán thải của levodopa

trong huyết tương tăng lên khoảng 1,5 - 2 giờ. Ða phần lượng levodopa được hấp

thu bị khử carboxyl thành dopamin. Carbidopa chỉ ức chế sự khử carboxyl của

levodopa ở ngoại biên, vì giống dopamin, carbidopa không qua được hàng rào máu

- não. Khoảng 80 - 85% liều levodopa bài xuất qua nước tiểu trong vòng 24 giờ [2].

1.2.3.2. Chỉ định

- Tất cả các thể hội chứng Parkinson (ngoại trừ các trường hợp hội chứng ngoại

tháp do thuốc gây ra).

- Bệnh Parkinson tự phát.

- Hội chứng Parkinson sau viêm não.

- Hội chứng Parkinson do xơ cứng động mạch não.

- Hội chứng Parkinson sau tổn thương hệ thần kinh trung ương do nhiễm độc

cacbon mono oxyd hoặc bởi mangan [2,7].

1.2.3.3. Dạng thuốc và hàm lượng

- Viên nén 10mg, 20mg, 25mg, 250mg.

- Dạng giải phóng ổn định chứa 50mg-200mg.

- Viên nang phóng thích chậm 125mg, hộp 100 viên, viên nang 250mg, hộp 60

viên [2,7].

1.2.3.4. Liều lượng và cách dùng

Liều tối ưu của levodopa cần được xác định với từng người bệnh. Một khi đã

xác định được liều thì duy trì cần được giảm khi ng



ười bệnh càng cao tuổi . Liều



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

8



khởi đầu là 125mg, 2 lần/ngày, tăng dần cách 3 đến 7 ngày 1 lần tuỳ theo đáp ứng,

có thể tới 8g/ngày chia làm nhiều lần [2,7].

1.2.3.5. Biệt dược

Madopa (Roche), Nacom (Bristol-Myers Squibb), Stalevo (Novartis), Doparl

(Kyowa Hakko), Parkopa (Schwarz), … [7]

1.2.4. Các phương pháp sản xuất L-dopa

1.2.4.1. Các phương pháp sinh tổng hợp L-dopa

L-dopa đã được sinh tổng hợp từ L-tyrosin và dẫn xuất bằng cách sử dụng

enzym tyrosinase có trong các lồi nấm Aspergillus. L-dopa thu được bằng phương

pháp này thường lẫn L-tyrosin và sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột. Tuy

nhiên quy trình sinh tổng hợp L-dopa theo phương pháp này thường bị ảnh hưởng

bởi nhiều yếu tố như chủng vi sinh vật lựa chọn, nhiệt độ, nồng độ và hiệu suất của

quá trình lên men thấp. Hơn thế nữa, thời gian sinh nuôi cấy vi sinh vật kéo dài , sản

phẩm lẫn tạp khó tinh chế [14,17,20,22,25].

1.2.4.2. Các phương pháp tổng hợp hóa dược

a) Phương pháp của H. Bretscheneider (1973)

Đầu tiên acyl hóa L-tyrosin (2) bằng anhydrid acetic trong dung dịch NaOH

2N. Sau khi phản ứng kết thúc, acid hóa hỗn hợp phản ứng về pH= 2 thu được kết

tủa là acid (S)-2-acetamido-3-(4-acetoxyphenyl)propanoic (3). Acid (S)-2acetamido-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)propanoic (4) được tổng hợp từ nguyên

liệu 3 với xúc tác là acid Lewis AlCl3 trong môi trường nitrobezen ở 1000C. Tiến

hành thủy phân hợp chất 4 trong môi trường acid HCl 2N thu được chất acid 2amino-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)propanoic (5). Hợp chất 5 cũng được tổng hợp

trực tiếp từ L-tyrosin (2) với hỗn hợp xúc tác AlCl3/CH3COCl trong môi trường

nitrobenzen ở 1000C. L-dopa (1) được tổng hợp nhờ phản ứng oxy hóa hợp chất 5

với H2O2 trong mơi trường NaOH 1N [27].

Quy trình phản ứng như sau:



9



(CH3CO)2O

HO



H3CCOO



CH2 CH COOH



CH2 CH COOH



NH2



2



3



AlCl3/CH3COCl



NHCOCH3



AlCl3 / 1000



1000

HCl 2N

HO



HO



CH2 CH COOH



O CCH3



NH2



5



CH2 CH COOH



O CCH3



4



NHCOCH3



H2O2 / NaOH



HO



CH2 CH COOH

NH2

HO



1



Nhận xét:

Ưu điểm: Quy trình này bắt đầu từ L-tyrosin nên sản phẩm thu được là dạng

đồng phần L có hoạt tính sinh học. Ngun phụ liệu của quy trình đều thơng dụng

dễ tìm, dễ thu mua số lượng lớn nên thuận tiện khi triển khai ở quy mô công nghiệp.

Đặc biệt phương pháp đã có cải tiến rõ rệt trong giai đoạn sử dụng tác nhân

AlCl3/CH3COCl để rút ngắn quy trình.

Nhược điểm: Quy trình phản ứng có sử dụng một số tác nhân và một số dung

mơi có độc tính cao, gây ô nhiễm môi trường như các loại acid đặc, kiềm đặc, acetyl

clorid. Vì vậy cần đặc biệt chú ý đến vấn đề an toàn lao động.

b) Phương pháp của B. Luigi và G. Onofrio (1970)

Acyl hóa methyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat (6) bằng anhydrid

acetic trong pyridin khan thu được sản phẩm methyl 2-acetamido-3-(4acetoxyphenyl)propanoat (7). Thực hiện phản ứng chuyển vị Fries với tác nhân

AlCl3, nguyên liệu là hợp chất 6 trong nitrobenzen thu được acid 2-acetamido-3-(3acetyl-4-hydroxyphenyl)propanoic (4). Thực hiện phản ứng oxy hóa 4 với H2O2

trong



mơi



trường



NaOH



1N



thu



được



acid



2-acetamido-3-(3,4-



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

10



dihydroxyphenyl)propanoic (8). Thủy phân 8 trong dung dịch acid HBr 48% thu

được tinh thể L-dopa (1). Lọc, rửa sạch bằng nước lạnh và sấy chân không thu được

sản phẩm 1 [23].

COOCH3

NH2



HO



COOCH3



(CH3CO)2O

pyridin



6



NHCOCH3



H3CCO

O



7



O

AlCl3

nitrobenzen



H3CC



COOH

NHCOCH3



HO



2. NaOH



HO



COOH

NHCOCH3



HO

8



4



1.HBr 48%



H2O2 /NaOH



HO



COOH

NH2



HO

1



Nhận xét:

Ưu điểm: Phương pháp này đi từ nguồn ngun phụ liệu, tác nhân thơng

dụng, dễ tìm đặc biệt là nguyên liệu L-tyrosin do có thể chiết tách từ sừng, lơng,

móng động vật. Cũng do ngun liệu là dạng đồng phân L, quy trình tổng hợp

khơng gây racemic hoá nên sản phẩm L-dopa thu được là dạng đồng phân L có hoạt

tính sinh học.

Nhược điểm: Quy trình có sử dụng một số tác nhân và dung mơi có khả năng

ăn mòn hoặc độc tính cao như acid đặc, kiềm đặc, pyridin, nitrobenzen nên cần chú

ý đến vấn đề an toàn lao động.

c) Phương pháp của Donald F.Reinhold và cộng sự (1986)

Acid 2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoic (10) được tổng hợp

từ nguyên liệu 5-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)imidazolidin-2,4-dion (9) bằng phản

ứng trong dung dịch NaOH 1N. Sau đó, acyl hoá 10 với anhydrid acetic trong dung

dịch NaOH 5N thu được hỗn hợp đồng phân racemic của acid 2-acetamido-3-(4acetoxy-3-methoxyphenyl)propanoic (11). Hỗn hợp đồng phân racemic đư ợc tách

ra và hợp chất 12 được thu lấy để tổng hợp L-dopa. Thuỷ phân 12 trong môi trường



11



acid HCl 12N thu được L -dopa (1). Đồng phân R 13 được tái sử dụng bằng cách

cho phản ứng với Ac 2O để tạo 14. Thuỷ phân 14 trong môi trường acid để tái tạo

nguyên liệu 11 cho quá trình tổng hợp L-dopa [24].

Nhận xét:

Phương pháp trải qua nhiều giai đoạn, quy trình tổng hợp phức tạp và còn có

nhiều hạn chế cần khắc phục như hiệu suất còn thấp, sản phẩm thu được là một hỗn

hợp racemic, do vậy cần tiến hành tách để thu lấy đồng phân L có hoạt tính sinh

học.

Sơ đồ các giai đoạn tổng hợp như sau:

CH2 CH NH

CO

OC

N

H



HO

OCH3



CH2 CH COOH



NaOH



OCH3



9



10

CH2 CH COOH



NH

O



NH



COCH3



O

(R,S)



O



N

OCH3

14



1



COCH3

OCH3



O

H

CH2 C



H3CCO



H+



(S)



12



H+



O



H3CCO



OCH3

11



NaOH



HO



CH2 CH COOH

H3CCO



(CH3CO)2O



NH2



CH2 CH COOH

(CH3CO)2O

+



H

CH3



(R,S)



NH

H3CCO

O



COCH3

OCH3

13



(R)



d) Phương pháp của Vicenzo Cannata và cộng sự (1989)

Thực hiện phản ứng giữa 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyd (15) với dung

dịch gồm methylen clorid, NH4OH, NH4Cl, NaCN ở 450C - 500C trong 2h. Chiết và

thu lấy pha nước, khuấy tiếp 12h thu được sản phẩm 2-amino-3-(3,4dimethoxyphenyl)propionitril (16). Hòa tan 16 trong dung dịch acid HCl 32%. Hỗn

hợp phản ứng được đun nóng ở 450C trong khoảng 1 giờ và sau đó được làm lạnh

đến 50C, thu được hợp chất 2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionamid (17).



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

12



Thủy phân 17 trong dung dịch acid HBr 48% ở 1180C trong 5 giờ thu được sản

phẩm acid 2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic (1) [13].

H3CO



H3CO



H3CO



H3CO



CH2 CHO



CH2 CH CN

NH2



15



16



HO



H3CO

O

H3CO



CH2 CH CNH2



HO



NH2

17



CH2 CH COOH

1



NH2



Nhận xét:

Phương pháp của C. Vicenzo và cộng sự có nhiều hạn chế do sử dụng nhiều

hóa chất và dung mơi. Q trình tổng hợp tiến hành phức tạp và hiệu suất khơng

cao, thời gian tổng hợp kéo dài nên khó áp dụng vào quy mô công nghiệp.

e) Phương pháp của William S. Knowles và cộng sự (1975)

Nguyên liệu ban đầu là vanillin (18) được phản ứng với acetylglycin (19) thu

được sản phẩm acid 2-acetamido-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylic (20).

Thêm xúc tác để phản ứng hydro hóa nguyên liệu 20 xảy ra thu được hợp chất Nacety1-3-(4 -hydroxy-3-methoxypheny1)-alanin, với 80% hợp chất có cấu hình L và

20% hợp chất có cấu hình D. Methanol được tách ra và acid HCl đặc được thêm vào

để kết tinh hợp chất 21. Hồi lưu hỗn hợp gồm nguyên liệu 21 và dung dịch trong 3

giờ. Sau khi hoàn thành phản ứng dung dịch phản ứng được làm lạnh đến 25-300C,

thêm nước và trung hòa tới pH = 3 bằng NaOH 2N. L-dopa (1) kết tinh và thu hồi

bằng cách lọc và rửa với nước lạnh [18,19].

Quy trình tổng hợp L-dopa được tiến hành như sơ đồ sau:



13



COOH



COOH

R CHO



+



R HC C



CH2



18



R H2C CH



Pd/C



NHCOCH3



NHCOCH3



COOH



H2



NHCOCH3

D,L



20



19



R = HO

HO



H3CO

HO



COOH

*

R H2C CH



CH2 CH COOH

1



NHCOCH3



NH2

21



L



Nhận xét:

Phương pháp trải qua ít giai đoạn nhưng xúc tác dùng trong phản ứng hydro

hóa đắt tiền và khó kiếm.

f) Phương pháp của M. Lewandowski

Phương pháp tổng hợp sử dụng nguyên liệu là L-tyrosin (2). Quá trình tổng

hợp trải qua 3 giai đoạn chính. Q trình tổng hợp như sau: Phản ứng nitro hóa Ltyrosin (2) với tác nhân HNO3/H2SO4 thu được hợp chất L-3-nitro tyrosin (22). Tiếp

theo là phản ứng hydro hóa hợp chất 22 với tác nhân kim loại trong dung dịch acid

thu được hợp chất L-3-amino tyrosin (23). Tiến hành phản ứng tạo hợp chất diazo

từ nguyên liệu 23 với tác nhân NaNO2/HCl rồi thủy phân trong môi trường nước thu

được sản phẩm L-dopa (1) [29].

HO



CH2 CH COOH

2



HO



NH2



CH2 CH COOH

NH2



H2N



23



HO



CH2 CH COOH

NH2



O2N



HO



22



CH2 CH COOH

NH2

HO



1



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

14



Nhận xét:

Phương pháp cũng đi từ nguyên liệu ban đầu là L-tyrosin. Q trình tổng hợp

trải qua ít giai đoạn nhưng hiệu suất các giai đoạn chưa cao. Đồng thời phản ứng

hydro hóa tiến hành phức tạp nên quy trình còn nhiều hạn chế.

1.2.4.3. Các phương pháp chiết xuất

Don V. Wysong và cộng sự đã tiến hành chiết xuất L-dopa từ hai nguồn

nguyên liệu: đậu mèo rừng đất, móc mèo đất.

L-dopa thu được từ bột xay thô mịn của đậu mèo rừng đất (Vicia faba) bằng

cách chiết xuất với acid sulfuric lỗng. Protein trong đó phải được kết tủa bằng

dung dịch chì acetat. Sau khi lọc bỏ protein kết tủa, phần dịch lọc được kiềm hoá

nhẹ để kết tủa muối chì của L-dopa. L-dopa sau đó thu được bằng cách phân hủy

muối chì với hydro sulfid.

Với nguyên liệu là móc mèo đất , các tác giả đã thực hiện chiết xuất với dung

dịch acid acetic 1% ở nhiệt độ phòng trong khoảng thời gian 20 giờ, khuấy trong 4

giờ đầu. Dịch được gạn và chất đậu nhão được lọc chân không qua lưới lọc, xử lý

bằng acid trong một phễu Buchner. Dịch được gạn chắt được kết hợp với phần lọc

được và cô đặc trong chân không và môi trường khí nitơ. Sau khi xử lý với cacbon

hoạt tính, chất cơ đặc sau đó được lọc qua lưới lọc, xử lý bằng acid. Sau khi cô đặc

phần lọc, chất rắn bắt đầu kết tinh. Dịch lọc được làm lạnh ở 50C trong vài giờ, lọc

thu được L-dopa. Acid formic, acid cloroacetic và acid propionic được thay thế thay

acid



acetic







kết



quả



tương



đương



[26].



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Hình 1.1: Sơ đồ đường dẫn truyền trực tiếp và gián tiếp của hạch nền trên người bình thường và hội chứng Parkinson

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×