Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Phương pháp bào chế vi nang

Phương pháp bào chế vi nang

Tải bản đầy đủ - 0trang

7



1.2.5.1. Phương pháp tách pha đông tụ

Nguyên tắc: tách pha nhờ sự thay đổi nhiệt độ, thay đổi pH, sự hóa muối hoặc

khi thêm một dung mơi thứ hai vào hệ tạo vi nang. Từ dung dịch keo trong một

dung mơi thích hợp, tiến hành các tác động nhằm thay đổi độ tan của nó, kết quả là

một lượng đáng kể keo được tách ra thành pha mới. Như vậy hệ trở thành hai pha,

một pha có nồng độ cao chất keo được tách ra dưới dạng giọt nhỏ gọi là các giọt

đơng tụ (coacervat). Sau đó các hạt coacervat dần kết dính lại với nhau hoặc hấp thụ

lên bề mặt chất cần bao gói tạo thành lớp màng vi nang [4], [6].

Có thể chia thành 2 nhóm cơ bản:

Đơng tụ đơn giản là quá trình loại nước của các chất keo thân nước dùng

trong hệ, do đó làm giảm độ tan của chất keo. Trong phương pháp này thường chỉ

sử dụng một loại polyme (gelatin, polyvinyl alcol, carboxymethyl cellulose). Q

trình làm giảm độ tan của chất keo có thể bằng các cách sau: thêm vào một dung

mơi có thể trộn lẫn với nước (ethanol, aceton, isopropanol…); thêm vào một muối

vô cơ hay thay đổi nhiệt độ [28].

Đông tụ phức hợp là quá trình tương tác giữa các phân tử tích điện âm và tích

điện dương của hay hoặc nhiều hợp chất cao phân tử, có thể do sự thay đổi nồng độ

các chất tan cao phân tử hoặc thay đổi pH. Các polyme càng có sự khác nhau về

điểm đẳng điện càng dễ tạo thành hạt đơng tụ.

Ví dụ điển hình cho phương pháp này là q trình đơng tụ phức hợp của

gelatin và gơm arabic. Q trình này chỉ xảy ra khi pH nhỏ hơn điểm đẳng điện của

gelatin, khi đó gelatin trở thành chuỗi tích điện dương, trong khi gơm arabic vẫn

tích điện âm, hiện tượng đơng tụ xảy ra [28]. Có thể khái quát phương pháp tiến

hành như sau: vật liệu lõi được nhũ hóa hoặc phân tán vào một trong hai dung dịch

(gelatin hoặc dung dịch gơm arabic), sau đó thêm dung dịch còn lại vào hệ, duy trì

nhiệt độ cao hơn nhiệt độ gel hóa của gelatin (35oC), pH được điều chỉnh nằm trong

khoảng 3,8 – 4,3 và tiếp tục khuấy trộn. Hệ được đưa về 50oC, q trình đơng tụ

xảy ra, màng bao cần được làm ổn định bằng liên kết chéo khi có mặt

glutaraldehyd, cuối cùng rửa và làm khơ để thu được vi nang [4], [6].



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

8



Tách pha còn có thể được thực hiện do thêm vào một polyme khác không

tương đồng, do thêm vào hệ một dung mơi thứ hai, do sự hóa muối (đơng tụ thông

thường), hoặc do tương tác giữa các polyme (đông tụ phức hợp) [4].

 Tách pha do sự hóa muối (đơng tụ thông thường)

Nguyên tắc: thêm dung dịch đậm đặc hoặc muối điện ly mạnh (muối vô cơ)

vào hệ chế tạo vi nang, sẽ tạo thành hai pha, kết quả là một pha trong đó sẽ trở nên

bão hòa các tiểu phân keo.

Kĩ thuật đơng tụ hóa muối hay còn được biết đến là kĩ thuật ion hóa cố định

gel, ion hóa tạo gel (ionic gelation method, ionotropic gelation techniques) để tạo ra

các hạt gel không tan (hydrogel). Phương pháp này thường hay sử dụng các các

polyme có nguồn gốc tự nhiên, có tính tương thích sinh học cao như alginat,

chitosan, gôm gellan… Trong phương pháp này các polyanion như alginat kết hợp

với các ion đa hóa trị tạo thành các hạt gel có mạng lưới khơng gian ba chiều bao

gói lấy dược chất; hoặc có thể kết hợp tạo phức với các poly anion khác trên bề mặt

của hạt gel alginat để tạo lớp màng có độ bền cơ học cao hơn và ngăn thấm tốt hơn.

Hydrogel được bào chế bằng 2 kĩ thuật cơ bản là kĩ thuật nhỏ giọt và kĩ thuật phun

đơng tụ (tùy thuộc vào kích cỡ dược chất bao gói).

Nhìn chung việc sử dụng alginat làm chất bao gói và kĩ thuật nhỏ giọt sử dụng

CaCl2 có một số ưu điểm sau: đơn giản, dễ làm, không phải sử dụng đến dung môi

hữu cơ (đối với một số trường hợp), không gây độc cho môi trường, điều kiện tiến

hành khơng q khó khăn…, tuy nhiên nó vẫn có nhược điểm là gây thất thốt dược

chất trong quá trình bào chế. Hơn nữa, cấu trúc mạng lưới hình thành rất thấm nước,

ít hoặc khơng kiểm sốt giải phóng đối với các dược chất hòa tan, do đó hệ thuốc

này phù hợp hơn với các dược chất có độ tan thấp. Kĩ thuật nhỏ giọt thường cho các

vi nang có kích thước lớn. Đối với kĩ thuật phun đông tụ sử dụng hệ thống phun

dung dịch alginat dưới áp suất khơng khí tạo các giọt nhỏ và trở thành đơng tụ khi

gặp mơi trường có tác nhân liên kết chéo. Kĩ thuật này cho vi hạt có kích thước bé

(5 – 15 μm) nhưng yêu cầu bắt buộc là phải có thiết bị thích hợp, tốn kém, khả năng

tắc nghẽn cao [21].



9



Các yếu tố ảnh hưởng đến vi nang bào chế theo phương pháp đơng tụ hóa

muối gồm: loại dược chất và đặc tính của nó; loại và nồng độ polyme sử dụng (tính

tốn phù hợp với số đơn vị liên kết chéo); các chất thêm vào; tỷ lệ tá dược – dược

chất; thời gian ủ; loại, nồng độ, nhiệt độ tác nhân liên kết chéo; điều kiện làm

khơ...[22], [27].

Đã có nhiều nghiên cứu tìm hiểu về kĩ thuật này. Pay Khazaeli cùng cộng sự

đã tạo vi nang ibuprofen trên cơ sở nguyên tắc đông tụ do tạo muối (ion hóa tạo

gel). Thử nghiệm được tiến hành gồm các bước: tạo hỗn dịch đồng nhất của

ibuprofen (2%) trong dung dịch alginat nồng độ thích hợp; nhỏ giọt vào dung dịch

muối vơ cơ của các kim loại hóa trị II khác nhau (Ca, Ba, Mn, Co, Sn, Pb) qua kim

21G tại nhiệt độ phòng; tiến hành ủ, gạn, sấy thích hợp thu được vi nang [17].

Trong nghiên cứu của mình, Polona Smrdel và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng

của các thông số: thời gian ủ, nhiệt độ và nồng độ dung dịch CaCl2, điều kiện sấy

đến hình dạng, kích thước của hạt alginat bào chế bằng phương pháp đông tụ tạo gel

với theophyllin là dược chất. Kết quả thu được cho thấy khi tiến hành với thời gian

ủ lâu và nhiệt độ dung dịch CaCl2 cao sẽ cho hạt cầu và nhỏ; hạt được sấy theo

phương pháp đơng khơ cho hình dạng cầu nhất và kích thước lớn nhất nhưng tốc độ

giải phóng dược chất lại cao nhất [27].

1.2.5.2. Kĩ thuật hóa rắn nhũ tương

Vi nang có thể được tạo ra từ nhũ tương gồm hay hay nhiều chất lỏng không

đồng tan với nhau. Nhũ tương tạo thành có thể là loại dầu/nước (D/N) hoặc

nước/dầu (N/D) phụ thuộc vào độ tan của dược chất trong nước và polyme sử dụng.

Và dựa vào kĩ thuật hóa rắn nhũ tương mà có thể chia thành ba phương pháp: bốc

hơi dung môi, thay đổi dung môi và tạo liên kết chéo. Các thơng số q trình ảnh

hưởng lớn đến vi nang tạo thành (phương pháp phân tán, tỷ lệ bay hơi dung môi,

nhiệt độ, tốc độ khuấy…) [15], [28].

1.2.5.3. Phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn

Đây là một trong những phương pháp mới được dùng để chế tạo vi nang, cho

phép giảm tối thiểu dung môi hữu cơ và điều kiện chế tạo khắt khe nhờ tính chất



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

10



đặc biệt của chất lỏng siêu tới hạn (tính chịu nén và mật độ rất cao). Phương pháp

này được chia thành các phần: sự giãn nở nhanh chóng của các dung dịch siêu tới

hạn (RESS - rapid expansion of supercritical) trong đó sử dụng chất lỏng siêu tới

hạn làm dung môi cho polyme; sự kết tinh các dung môi đối kháng siêu tới hạn

(SAS - supercritical anti solvent crystallization) trong đó sử dụng chất lỏng như là

một dung môi đối kháng mà gây nên sự kết tủa polyme [28].

Theo nghiên cứu của Ana Rita C. Duarte và cộng sự về bào chế vi cầu

naproxen, sử dụng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và sử dụng chất lỏng siêu tới

hạn. Trong đó, phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn tiến hành như sau:

chuẩn bị dung dịch ethyl cellulose và methyl cellulose trong dimethylsulfoxid

(DMSO) và dicloromethan (DCM), thêm chất đối kháng dung môi là aceton; hỗn

hợp tạo thành và dược chất được dẫn vào một thiết bị thích hợp qua một vòi phun

kích thước 100 μm, tốc độ phun 1 ml/phút, đồng thời CO2 được bơm dưới áp suất

cao vào thiết bị với tốc độ thích hợp. Q trình tạo vi cầu được diễn ra, tổng thời

gian khoảng 180 phút. Kết thúc quá trình áp suất trong thiết bị được đưa về áp suất

khơng khí và thu lấy vi nang [11].

1.2.5.4. Phương pháp phun sấy:

Trải qua các bước:

+ Phân tán dược chất vào dịch polyme vỏ nang

+ Phun hỗn dịch tạo thành vào dòng khí nóng, khi đó dung mơi hòa tan polyme

làm vỏ nang sẽ bốc hơi và còn lại vi nang.

Các vi nang chế tạo theo phương pháp này thường có dạng hình cầu và có

đường kính trong khoảng từ 5-600 micromet. Cách chế tạo này thích hợp với dược

chất cần cải thiện mùi vị và giải phóng kéo dài [4]. Ngồi các yếu tố về ngun liệu

thì các thơng số q trình cũng ảnh hưởng đến vi nang tạo thành như nhiệt độ khí

vào, tốc độ cấp khí, tốc độ cấp dịch, áp lực phun, kích thước đầu phun… [28].

Ming Guan Piao và cộng sự đã tiến hành bào chế vi nang piroxicam bằng

phương pháp phun sấy với tá dược bao là gelatin nhằm mục đích tăng sinh khả dụng

cho dược chất khó tan này. Đầu tiên, piroxicam được hòa tan hồn toàn trong



11



ethanol (1 g/ 70 ml), dung dịch này cùng với natri laurylsulfat (0,6 g) được thêm

vào dung dịch gelatin đã chuẩn bị sẵn (4 g gelatin trong 30 ml nước), đun nóng đến

50oC. Dung dịch sau cùng đưa vào máy phun sấy để chế tạo vi nang. Các thông số

được kiểm sốt gồm: kích thước đầu súng phun 0,7 mm, nhiệt độ đầu vào 105oC,

tốc độ cấp dịch 5 ml/phút, áp lực khí nén 5 kg/cm2 [18].

1.3. Vài nét về natri alginat

 Cấu tạo:

Alginat là một trong các loại chuỗi polysaccharid anion được chiết tách từ loài

tảo nâu, bao gồm : acid β-1,4-D-mannuronic (chuỗi M) và α-1,4-L-guluronic (chuỗi

G) liên kết với nhau bằng liên kết 1,4 glycosid [19].



Hình 1.3. Cấu trúc alginat

 Đặc điểm, tính chất có liên quan đến bào chế vi nang:

+ Độ nhớt: khác nhau tùy số lượng nhánh của phân tử alginat. Độ nhớt thay

đổi phụ thuộc nồng độ, nhiệt độ, pH và sự có mặt của ion kim loại [24].

+ Sự gel hóa: dung dịch natri alginat có khả năng tạo gel khi phản ứng với

các ion kim loại hóa trị II, III. Sự tạo gel được giải thích qua mơ hình vỉ trứng. Bình

thường trong dung dịch alginat tồn tại 2 block M là các dải hẹp và block G là các

dải gấp khúc, khi có mặt các ion kim loại đa hóa trị (Ca2+, Ba2+, Sr2+…) ở nồng độ

thích hợp thì sự tạo gel xảy ra. Các phân tử alginat sắp xếp lại song song nhau, các

phần gấp khúc tạo thành khoảng không gian giống như chỗ đặt trứng. Các ion Ca2+

khớp vào các khoảng trống này tạo nên mạng lưới không gian ba chiều. Với cấu

trúc gel này, khi sử dụng làm màng bao, chúng có vai trò như một tấm chắn chống



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

12



lại những tác động bất lợi của mơi trường và cho phép giải phóng vật liệu được bao

gói theo cách kiểm sốt được [19].



Hình 1.4. Cấu trúc vỉ trứng của hạt gel calci alginat

 Ứng dụng trong vi nang

Natri alginat có ưu điểm là khơng độc, thích ứng sinh học và đặc biệt có khả

năng gel hóa nên được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như bất động tế bào, protein

hay vi khuẩn [19]. Trong dược phẩm, natri alginat được sử dụng trong các dạng bào

chế đường uống và bơi ngồi da (làm tá dược dính trong viên nén, tá dược độn

trong viên nang), ngồi ra còn được dùng trong các dạng bào chế giải phóng kéo

dài. Với các đặc tính của mình, nó đặc biệt được sử dụng nhiều trong dạng bào chế

vi nang [19], [24]. Ngồi ra, calci alginat tạo thành có tính trương nở trở lại phụ

thuộc vào pH mơi trường nên có thể sử dụng để tạo các vi nang bảo vệ các dược

chất không bền trong môi trường pH dịch vị [21].

Điển hình như trong phương pháp đơng tụ hóa muối đã được đề cập, natri

alginat là chất mang hay được sử dụng. Phương pháp dựa trên nguyên tắc tạo gel

calci alginat bao gói lấy dược chất bên trong (có tài liệu gọi là ion hóa cố định gel).

Các bước tiến hành được mô phỏng như sau: tạo hệ đồng nhất gồm natri alginat,

dược chất, tá dược (hỗn dịch, nhũ tương), sau đó được phun (nhỏ giọt) vào dung

dịch calci clorid, khi đó sẽ tạo thành hạt gel calci alginat và dược chất được bao gói

bên trong tạo thành vi nang, tiến hành ủ, gạn, rửa và sấy để thu được sản phẩm [8],

[25], [30], [31], [34].

1.4. Một số nghiên cứu liên quan về dạng bào chế vi tiểu phân glipizid

Đã có rất nhiều nghiên cứu bào chế các dạng vi tiểu phân của glipizid với

nhiều mục đích như để kiểm sốt giải phóng, tạo khả năng kết dính sinh học…



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Phương pháp bào chế vi nang

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×