Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tải bản đầy đủ - 0trang

Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

30



TNHđể tạo vi nhũ tương trong môi trường dạ dày, cũng như tạo vi nhũ tương ổn

đinh với sự thay đổi của pH và ion trong môi trường phân tán. Ngoài ra, các chất

diện hoạt này còn có khả năng làm tăng tính thấm dược chất ở đường tiêu

hóa[8],[5],[24].Kết quả cho thấy Cremophor RH 40 có khả năng hòa tan NaD cao

nhất. Hơn nữa, Cremophor RH 40 có hoạt tính ức chế P – glycoprotein, cải thiện sự

hấp thu dược chất và có khả năng tự nhũ hóa tốt (tốt hơn so với Tween 80 và

Labrasol)[5], [9], [18].

Trong nghiên cứu này ,Transcutol được lựa chọn làm chất đồng dung mơi và

đồng diện hoạtdo có khả năng hòa tan một lượng lớn dược chất và hỗ trợ q trình

tự nhũ hóa (giúp dễ dàng, nhanh chóng tạo vi nhũ tương) và có khả năng làm tăng

tính thấm của dược chất [5], [18].

Vì những lý do trên, dầu đậu nành, Cremophor RH 40 và Transcutol được lựa

chọn là các thành phần của hệ TNH trong các nghiên cứu tiếp theo.

3.2. Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa

3.2.1. Xây dựng cơng thức hệ tự nhũ hóa khơng chứa dược chất

Xây dựng giản đồ pha gồm 3 đỉnh tương ứng với 3 thành phần: dầu đậu nành

(pha dầu), Cremophor RH 40 (chất diện hoạt) và Transcutol (chất đồng dung môi).

Tiến hành pha chế các hỗn hợp gồm DĐN/Transcutol/Cremophor RH 40 (hỗn hợp

OTC) với các tỷ lệ khác nhau (hình 3.1) theo mục 2.3.1.2a.

Hỗn hợp OTC sau khi pha chế, để ổn định 72 giờ và đánh giá hình thức.

Các mẫu đồng nhất trong suốt được lựa chọn để đánh giá khả năng tự nhũ hóa

trong mơi trường HCl 0,1 N theo mục 2.3.1.2a.



31



Hình 3.1: Giản đồ phahệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH 40

không chứa dược chất

Kết quả thể hiện trong hình 3.1 cho thấy:

- Vùng tạo vi nhũ tương trong suốt (tương ứng hệ A, vi nhũ tương có kích

thước giọt < 50 nm), có tỷ lệ pha dầu (DĐN) thấp (5 - 15%), tỷ lệ chất diệt hoạt

(Cremophor) cao (từ 65 - 90%) và tỷ lệ chất đồng dung môi (Transcutol) thấp (từ 5

- 25%).

- Nhìn chung , khi tỷ lệ chất diện hoạt tăng (từ 65 đến 90%), nhũ tương tạo

thành trong suốt. Tuy nhiên, khi tỷ lệ này giảm, nhũ tương tạo thành đục hơn và đục

dần. Kết quả này liên quan khả năng hình thành nhũ tương có kích thước giọt lớn

dần khi tỷ lệ Cremophor RH 40 giảm.

Tăng lượng chất diện hoạt là tăng chất giúp ổn định bề mặt phân cách

dầu/nước. Khi tỷ lệ chất diện hoạt tăng, lớp màng/lớp áo chất diện hoạt sắp xếp kín

tốt hơn được tạo ra tại bề mặt phân cách dầu/nước của giọt dầu và sức căng bề mặt

trong hệ giảm, các giọt dầu có kích thước nhỏ hơn có xu hướng hình thành[17],

[14].



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

32



Như vậy, khi tăng tỷ lệ pha dầu hoặc giảm tỷ lệ Cremophor thì khả năng tự

nhũ hóa của hỗn hợp dầu /Transcutol/Cremophor giảm, kích thước giọt nhũ tương

hình thành lớn dần.

12 hệ OTC tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương trong suốt được lựa chọn để xây dựng

cơng thức hệ tự nhũ hóa chứa NaD trong các nghiên cứu sau.

3.2.2. Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac

3.2.2.1. Xác định cơng thức hệ OTC chứa 9% natri diclofenac có khả năng nhũ hóa

tốt nhất

Pha chế hỗn hợp 9%NaD trong 12 hệ OTCđã được chọn lựa từ nghiên cứu

3.2.1. Các bước tiến hànhvà đánh giá được trình bày trong mục 2.3.1.2b.

Kết quả thể hiện trên hình 3.2.



Hình 3.2: Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH 40chứa

9% NaD

Kết quảtrong hình 3.2 cho thấy:

-



Khả năng tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương đã thay đổi khi kết hợp dược chất trong

hỗn hợp OTC.



33



-



Trong 12 hệ OTC tạo được vi nhũ tương khi chưa có 9% NaD. Duy nhất

hệNaD/OTC tỷ lệ 1:1:8 (OTC 118)có khả năng tự nhũ hóa hình thành



vi nhũ



tương.

Do đó, chúng tôi lựa chọn hệ OTC 118 để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo.

3.2.2.2. Xác định nồng độ NaD trong hệ OTC 118

Pha chế các hệ NaD/OTC 118 với nồng độ khác nhau(9%; 10%; 12,5%; 15%;

17,5% (kl/kl)), tiến hành đánh giá khả năng nhũ hóa của các hệ theo mục 2.3.1.2b.

Kết quảthu được như sau:

+Mẫu 9%: trong suốt (hệ A).

+Mẫu 10%: trong suốt (hệ A).

+Mẫu 12,5%: trong mờ (hệ B).

+Mẫu 15%: màu trắng hơi xanh (hệ C).

+Mẫu 17,5%: đục, có tủa.

Nhận xét:

-



Như vậy , việc kết hợp nồng độ dược chất khác nhau trong hệ OTC 118đã

làm thay đổi khả năng nhũ hóa của hệ . Kết quả này phù hợp với nghiên cứu

của một số tác giả khi đánh giá khả năng nhũ hóa của hệ tự nhũ hóa chứa

ibuprofen và hệ tự nhũ hóa chứa carvedilol[5], [14].



-



Mẫu 9% và 10% NaD/OTC 118 tạo vi nhũ tương (hệ A).



-



Mẫu 10% được lựa chọn trong nghiên cứu tiếp theo



do nồng độ dược chất



trong chất lỏng cao hơn,lượng chất lỏng đưa vào viên sẽ ít hơn , tạo điều kiện

thuận lợi cho quá trình tạo viên.

3.2.3. Đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóachưa có NaD và hệ tự nhũ

hóa chứa 10% NaD

3.2.3.1. Kích thước giọt nhũ tương tạo thành bởi hệ tự nhũ hóa

Để khẳng định kích thước giọt dầu tạo thành , tiến hành đ ánh giá kích thước

giọt của hệ OTC 118(500 mg/100ml HCl 0,1 N/2 giờ) và hệ tự nhũ hóa chứa 10%



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

34



NaD/OTC 118(125 mg/500mlHCl 0,1 N/2 giờ) bằng thiết bị Zetasizer Nano ZS90Malvern.



Hình 3.3. Đồ thị phân bố kích thước giọt của hệ OTC 118 trong HCl 0,1 N



Hình 3.4: Đồ thị phân bố kích thước giọt của hệ NaD/OTC 118 trong HCl 0,1 N

Kết quả được trình bày trong hình 3.3 và 3.4 cho thấy hệ tự nhũ hóa OTC 118

và hệ tự nhũ hóa 10% NaD/OTC 118 có khả năng tạo nhũ tương trong suốt với kích

thước trung bình rất nhỏ(20,14nm và 20,82nm). Như vậy, theo phân loại hệ tự nhũ

hóa trình bày trong mục 1.2, hệ TNH chúng tơi bào chế được thuộc nhóm hệ tự nhũ

hóa tạo vi nhũ tương (SMEDDS).



35



3.2.3.2.Xác định thời gian nhũ hóa của hệ NaD/OTC 118 trong HCl 0,1 N

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của hệ



10% NaD/OTC 118 trong



500ml môi trường HCl 0,1 N theo điều kiện thử hòa tan trình bày trong mục 2.3.4.2.

Bảng 3.2: % GPDC của hệ NaD/OTC tại các thời điểm khác nhau

Thời gian (phút)

% GPDC



1



2



3



4



5



89,14



98,73



98,95



99,18



99,37



Kết quả trình bày trong bảng 3.2cho thấy thời gian nhũ hóa của hệ

NaD/OTClà 2 phút.

Hệ tự nhũ hóa chứa 10% NaD/OTC 118 tạo vi nhũ tương có kích thước giọt

nhỏ (20,82 nm) với thời gian nhũ hóa ngắn (2 phút) được lựa chọn để bào chế viên

nén NaD giải phóng nhanh trong các nghiên cứu tiếp theo.

3.3. Khảo sát điều kiện định lượng NaD

3.3.1. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong bột dập viên và viên NaD giải

phóng nhanh

Tiến hành quét phổ UV của dung dịch NaD nồng độ 10 µg/ml trong ethanol

96%, dải sóng 200-300 nm bằng máy đo quang phổ UV-VIS.

Kết quả cho thấy NaD có đỉnh hấp thụ cực đại ở bước sóng 283 nm. Do đó

chúng tơi chọn bước sóng 283 nm để khảo sát tương quan giữa nồng độ dung dịch

NaD và độ hấp thụ.

Pha các dung dịch chuẩn NaD có nồng độ lần lượt là 5, 8, 11, 14, 17 µg/ml.

Đo độ hấp thụ của dung dịch tại bước sóng 283 nm. Kết quả khảo sát được thể

hiện ở bảng 3.3 và hình 3.5.

Bảng 3.3: Độ hấp thụ quang của NaD trong dung mơi ethanol 96%

Nồng độ (µg/ml)

Độ hấp thụ



5



8



11



14



17



0,18



0,279



0,378



0,483



0,59



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

36



Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ

NaD trong dung mơi ethanol 96%

Kết quả cho thấy,có sự phụ thuộc tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ NaD

trong dung môi ethanol với hệ số tương quan R2 = 0,9997. Do vậy đảm bảo được

tính chính xác trong phương pháp định lượng NaD ở nồng độ khảo sát.

3.3.2. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong thử nghiệm hòa tan

Tiến hành tương tự như mục 3.3.1 với 3 môi trường thử hòa tan.

Kết quả quét phổ thu được bước sóng hấp thụ cực đại trong mơi trường HCl

0,1N;đệm pH 4,5 và đệm pH 6,8 là 275nm.

Mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ NaD trong 3 môi trường lần lượt

thể hiện ở bảng 3.4 và hình 3.6; bảng 3.5 và hình 3.7; bảng 3.6 và hình 3.8.

Bảng 3.4: Độ hấp thụ quang của NaD trong môi trường HCl 0,1N

Nồng độ (µg/ml)



5



8



11



14



17



Độ hấp thụ



0,126



0,199



0,278



0,351



0,406



37



Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ NaD

trong HCl 0,1N

Bảng 3.5:Độ hấp thụ quang của NaD trong đệm acetat pH 4,5

Nồng độ( µg/ml )



5



8



11



14



17



Độ hấp thụ



0,188



0,314



0,427



0,543



0,667



Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ

NaD trong đệm acetat pH 4,5

Bảng 3.6: Độ hấp thụ quang củaNaD trong đệm phosphat pH 6,8

Nồng độ( µg/ml )



5



8



11



14



17



Độ hấp thụ



0,241



0,330



0,431



0,53



0,654



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

38



Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ quang vào nồng độ NaD

trong đệm phosphat pH 6,8

Kết quả trên đây cho thấy có sự phụ thuộc tuyến tính giữa độ hấp thụ vào nồng

độ NaD với hệ số tương quan lớn (R2 >0,99) trong cả 3 mơi trường thử hòa tan và

trong khoảng nồng độ khảo sát.

Do vậy, tính chính xác trong phương pháp thử hòa tan viên nén NaD được

đảm bảo trong 3 môi trường HCl 0,1N, đệm acetat pH 4,5 và đệm phosphat pH 6,8.

3.4. Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa

Các tá dược sử dụng trong viên nén NaD giải phóng nhanh gồm:

-



Cellulose vi tinh thể: tá dược hấp phụ chất lỏng NaD/OTC, tá dược độn và

dính [7].



-



Aerosil: tá dược điều hòa độ trơn chảy và là tá dược hấp phụ chất lỏng

NaD/OTC. Aerosil có kích thước tiểu phân rất nhỏ với diện tích bề mặt lớn,

do đó có khả năng hấp phụ chất lỏng tốt [6],[27].



-



CrosCMC: tá dược siêu rã, giúp viên rã nhanh, tạo điểu kiện tḥn lợi cho

q trình hòa tan của viên nén NaD giải phóng nhanh[14], [6].



-



Mgstearat: tá dược giảm ma sátgiữa bề mặt viên và thành cối[2].



39



3.4.1. Lựa chọn tỷ lệtá dược Aerosil

Viên nén chứa hệ tự nhũ hóa cần 1 lượng khá lớn chất hấp phụ và tá dược trơn

phù hợp để đảm bảo độ trơn chảy của bột dập viên, do đó, đảm bảo độ đồng đều

phân liều trong quá trình dập viên.

Pha chế bột dập viên sử dụng Aerosil với các tỷ lệ khác nhau (2,0%; 2,5%;

3,0% và 3,5%) theo phương pháp trình bày trong mục 2.3.2. Bột dập viên được

đánh giá đặc tính trơn chảy theo mục2.3.3.2.

Thành phần của các mẫu bột và kết quả đánh giá khả năng trơn chảy được thể

hiện ở bảng 3.7.

Bảng 3.7: Khả năng trơn chảy của các mẫu bột dập viên khác nhau

Thành phần



Khối lượng (mg)

M1



M2



M3



M4



NaD/OTC



125



125



125



125



Avicel PH 102



1032



1025,5



1018



1010,5



CrosCMC



104



104



104



104



26



32,5



39



45,5



(2%)



(2,5%)



(3%)



(3,5%)



13



13



13



13



17,02



15,78



14,11



12,79



Không chảy



Không chảy



Không chảy



28,6



Aerosil

Mg stearat

Chỉ số Carr (%)

Tốc độ chảy (g/s)



Kết quả trong bảng 3.7 cho thấy:

Lượng Aerosil tăng (từ 2,0% đến 3,5%),



-



chỉ số Carr giảm. Theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ 32, độ trơn chảy của mẫu M1

và M3 đạt mức độ khá, trong khi đó, mẫu M3 và M4 có độ trơn chảy tốt.

-



Trong số các mẫu nghiên cứu, duy nhất

mẫu M4 (chứa 3,5% Aerosil) chảy qua phễu đường kính 25mm với tốc độ chảy

28,6 g/s.



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

40



Khi tăng lượng Aerosil đồng nghĩa với



-



việc giảm lượng Avicel PH 102 trong công thức, khả năng trơn chảy của khối

bột dập viên tăng.Đó là do, Aerosil trong cơng thức viên nén sử dụng hệ tự nhũ

hóa NaD/OTC 118 vừa có tác dụng điều hòa độ trơn chảy, vừa có khả năng hút

chất lỏng cao hơn nhiều so với Avicel PH 102 (do kích thước tiểu phân nhỏ và

diện tích bề mặt lớn).

Do đó, cơng thức viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng 3,5% Aerosil

được lựa chọntrong nghiên cứu tiếp theo.

3.4.2. Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa

Tiến hành bào chế 100 viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh theo công

thức M4 trên đây với các thành phần và khối lượng được thể hiện trong bảng 3.8.

Bảng 3.8. Công thức viên NaD 12,5 mg giải phóng nhanh

Thành phần



Khối lượng/viên (mg)



Khối lượng/100 viên (g)



Natri diclofenac



12,5



1,250



Dầu đậu nành



11,25



1,125



Cremophor



65,5



6,550



Transcutol



11,25



1,125



Avicel PH 102



1012,5



101,250



Aerosil



45,5



4,550



Croscarmellose



104



10,4



Magnesi stearat



13,5



1,350



Bột dập viên được đánh giá độ trơn chảy và mức độ phân tán hàm lượng dược

chất theo mục 2.3.3.2.Kết quả cho thấy bột trơn chảy tốt (chỉ số Carr:12,45; tốc độ

chảy: 28,5 g/s) và dược chất được phân bố đồng đều trong khối bột (RSD = 2,04%,

HLDC/vị trí: trong khoảng 98,91% đến 104,63%).

Tiến hành d ập viên nén dài có khối lượng 1300 mg bằng phương pháp dập

thẳngtheo phương pháp trong mục 2.3.2.



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×