Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
1 Tổng hợp hóa học

1 Tổng hợp hóa học

Tải bản đầy đủ - 0trang

Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

17



3.1.1 Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid thông qua tạo phức bis(acyloxyO) borat

3.1.1.1 Tổng hợp 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3quinolin carboxylic-O3,O4)bis(acyloxy-O)borat

Phương trình phản ứng

H3BO3

+

(CH3CO)2O

AcO

O



O

F



OAc



COOEt

+



F



N

OMe

(11)



B

AcO



OAc



B



F



OAc

O

O



N



F

OMe



(21)



Sơ đồ 9: Phản ứng tổng hợp phức(21)

Tiến hành

Lấy (3 g; 48.5 mmol) acid boric và anhydrid acetic (16.2 ml; 171.7 mmol)

vào trong một bình cầu 50ml. Tồn bộ hỗn hợp được đun hồi lưu, khuấy đều.

Sau 1.5h thêm chất (11) (10,01 g, 30.9 mmol) vào hỗn hợp, tiếp tục khuấy

đều và đặt nhiệt độ phản ứng ở 100oC. Theo dõi phản ứng bằng TLC với hệ

dung môi triển khai là n-hexan: EA= 1:1. Phản ứng kết thúc sau 2h.

Để nguội hỗn hợp về nhiệt độ phòng, thêm 100ml nước lạnh vào hỗn hợp

rồi duy trì nhiệt độ 0-5oC trong 2h. Sau đó đem sản phẩm ra lọc, sản phẩm thu

được đem rửa bằng nước cấtcho tới khi pHnước rửa =7. Sấy khô sản phẩm ở

nhiệt độ 55-60oC tới khối lượng không đổi. Sản phẩm thu được là chất rắn có

màu trắng hơi vàng.

Khối lượng 12.420 g.

Hiệu suất 95.2 %.



18



3.1.1.2.



Tổng



hợp



1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-



fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolin



carboxylic-



O3,O4)bis(acyloxy-O)borat.

Phương trình phản ứng

O



AcO



OAc



AcO

B



O



F



O +



F

NH



N



F



O



H H

N



OMe



H

HN



OAc

O

O



TEA

Acetonitril



H



B



N



N

OMe

H



(19)



(21)



(22)



Sơ đồ 10: Phản ứng tổng hợp chất (22)

Tiến hành

Hòa tan phức (21) (8.0053 g; 19.40 mmol) trong 40 ml acetonitril. Sau đó

thêm (S,S)-2,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan (19) (2.8g; 22.24 mmol; 1.17equiv)

và triethylamin (4 ml; 29.12 mmol). Khuấy trộn hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ

phòng, theo dõi phản ứng bằng TLC với hệ dung môi khai triển là

EA:MeOH=3:1, phản ứng kết thúc sau 2.5h. Loại bỏ dung môi dưới áp suất

giảm, rồi thêm 20ml n-hexan để ở nhiệt độ phòng trong 1h. Đem lọc hỗn hợp

thu lấy chấtrắn sau đó rửa lại bằng n-hexan. Sản phẩm thu được có dạng chất

dẻo màu nâu.

3.1.1.3. Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid

Phương trình phản ứng

AcO

O

F

H

HN



OAc

B



O



O

F



O



N



N

OMe



H



+ HCl



COOH



MeOH

H

HN



N



N

OMe



H

(22)



(1)



.HCl



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

19



Sơ đồ 11: Phản ứng thủy phân và tạo muối moxifloxacin hydroclorid từ phức

bis(acyloxy-O) borat

Tiến hành

Phản ứng này được tiến hành qua 2 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Phá phức và tạo muối moxifloxacin hydroclorid

Đem toàn bộ sản phẩm (22)thu được ở trên hòa tan hồn tồn trong

methanol (50ml). Sau đó nhỏ từng giọt acid clohydric 36.5% vào hỗn hợp,

khuấy đều và dùng chỉ thị đa năng kiểm tra pH của dung dịch, cho đến khi

pHdd=1 thì ngừng phản ứng. Tiếp tục khuấy đều hỗn hợp trong 2h. Rồi làm

lạnh hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 0-5oC trong 16h, thấy xuất hiện kết tủa màu

vàng. Đem lọc thu lấy tủa.

Giai đoạn 2: Tinh chế moxifloxacin hydroclorid

Tủa thu được đem hòa tan trong khoảng 150ml nước cất. Rồi trung hòa

dung dịch trên bằng dung dịch NH325-28%. Sau đó chiết lấy moxifloxacin

dạng base bằng diclomethan. Pha hữu cơ được làm khô bằng Na 2SO4khan rồi

loại dung môi dưới áp suất giảm thu đư ợc bột moxifloxacin dạng base màu

vàng đậm. Bột này sau đó được hòa tan trong cồn tuyệt đối rồi nhỏ từng

giọtacid hydrocloridmethanolic 3M, kiểm tra pH phản ứng cho tới khi pHdd=1

thì ngừng phản ứng. Để hỗn hợp ở nhiệt độ 0-5oC trong 16h thấy xuất hiện kết

tủa moxifloxacin dạng muối. Lọc dung dịch, sấy tủa thu được ở nhiệt độ 5055oC tới khối lượng không đổi. Moxifloxacin hydroclorid thu được có màu

vàng nhạt.

Nhiệt độ nóng chảy 240-244oC

Khối lượng 6.808g.

Hiệu suất:78.8 %



20



3.1.2 Tổng hợp moxifloxacin thông qua tạo phức boron difluorid

3.1.2.1. Tổng hợp 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3quinolin carboxylic-O3,O4)difluoroborat.

Sơ đồ phản ứng

F



F

O



O



F



COOEt

+ HBF4



F



100oC



N



F



B



O

O



F



N



OMe



OMe



(11)



(23)



Sơ đồ 12:Phản ứng tổng hợp chất (23)

Tiến hành

Lấy dung dịch HBF4 50% (4ml; 31.4mmol, 10 equiv) cho vào một bình

cầu nhỏ 10ml, thêm chất (11) (1,00g; 3.1mmol) vào trong bình cầu. Đun nóng

hồi lưu có khuấy trộn phản ứng ở nhiệt độ 100oC, theo dõi phản ứng bằng

TLC hệ dung môi n-hexan: EA= 1:3. Sau 10h phản ứng kết thúc.

Thêm 10ml nước cất vào trong hỗn hợp, rồi làm lạnh phản ứng về 0-5oC,

sau 2h đem lọc thu lấy kết tủa và rửa tủa bằng nước cất cho tới khi pHnước

Sản phẩm đem sấy khô ở 40-50oC tới khối lượng không đổi. Sản phẩm



rửa=7.



thu được có dạng bột kết tinh màu trắng.

Khối lượng 960 mg.

Nhiệt độ nóng chảy: 270-272oC.

Hiệu suất phản ứng là 90.3%.

3.1.2.2.



Tổng



hợp



1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-



fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolin

borat.

Phương trình phản ứng



carboxylic-O3,O4)difluoro



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

21



F

O



B



O



F



O +



O



H H

N



F

NH



N



F



F



F



F



H



OMe



B



O

O



TEA



H

Acetonitril HN



N



N

OMe



H

(23)



(19)



(24)



Sơ đồ 13: Phản ứng tổng hợp chất (24)

Tiến hành

Hòa tan phức difluoro borat (24) (960 mg; 2.79 mmol) trong acetonitril (5

ml). Sau đó thêm (S,S)-2,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan (19) (424 mg; 3.35

mmol, 1,2 equiv) và triethylamin (1 ml; 7.17 mmol). Khuấy trộn hỗn hợp

phản ứng ở nhiệt độ phòng, theo dõi phản ứng bằng TLC hệ dung môi

EA:MeOH= 3:1.Sau 5h phản ứng kết thúc.

Hỗn hợp sau phản ứng đem lọc và loại bỏ tủa, rửa hỗn hợp bằng dung mơi

acetonitril, bốc hơi tồn bộ dung mơi ở áp suất thấp cho đến khi thu được bột

màu vàng nhạt.

3.1.2.3. Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid

Phương trình phản ứng

F



F

O

F

H

HN



B



O



O

F



O 1. TEA/ MeOH



N



N



2. HCl



OMe



H

HN



COOH



N



N

OMe



H



H



(1)



(24)



Sơ đồ 14: Phản ứng thủy phân và tạo muối moxifloxacin hydroclorid từ phức

difluoro borat

Tiến hành

Đem toàn bộ sản phẩm (24)thu được ở trên hòa tan hồn tồn trong

methanol (5ml), sau đó thêm triethylamin (0.26 ml; 1.86 mmol) vào hỗn



22



hợp,đun nóng hồi lưu có khuấy trộn phản ứng. Theo dõi phản ứng kết thúc

bằng TLC với hệ dung môi EA: MeOH= 1:3. Sau 5h, phản ứng kết thúc.

Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm cho đến khi thu được bột khơ. Hòa

tan hồn tồn lượng bột trên trong methanol, trung hòa bằng NH3 25-28%,

sau đó thêm acid hydroclorid methanolic vào dung dịch trên để pHdd=1.

Khuấy trộn hỗn hợp phản ứng trong 1h. Sau đó làm lạnh về 0-5oC trong 16h.

Cuối cùng đem lọc và rửa moxifloxacin hydroclorid bằng methanol lạnh.Sấy

sản phẩm ở nhiệt độ 40-50oC đến khối lượng không đổi. Sản phẩm có dạng

bột kết tinh màu vàng.

Khối lượng 796mg.

Nhiệt độ nóng chảy: 239-244oC

Hiệu suất: 58.8%.

3.2. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc của các chất tổng hợp.

3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết

Kiểm tra sơ bộ độ tinh khiết của các chất trung gian và sản phẩm

moxifloxacin tổng hợp được bằng TLC và đo nhiệt độ nóng chảy.Kết quả

được thể hiện ở bảng 2.

Bảng 2:Giá trị Rf và nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được

Chất



Hệ dung môi khai triển



Rf



Tonc (oC)



(21)



EA: MeOH (3:1)



0.75



113-114



(22)



EA: MeOH (1:3)



0.25



Nhiệt độ

phòng



(23)



EA: MeOH (3: 1)



0.78



270-272



(24)



EA: MeOH (1:3)



0.27



132-134



MeOH



0



204-208



Moxi base

Qui trình 1



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

23



Moxi base

Qui trình 2

Moxi.HCl



MeOH



0



204-207



MeOH



0



241-244



MeOH



0



240-244



Qui trình 1

Moxi.HCl

Qui trình 2

Nhận xét:

Với các hệ dung môi khai triểncác chất đều cho một vết gọn, rõ, khơng có

vết phụ. Nhiệt độ nóng chảy của các chất xác định, trong đó nhiệt độ nóng

chảy moxifloxacin dạng base và dạng muối đều nằm trong khoảng nhiệt độ

mà các tài liệu tham khảo đưa ra. Từ đó có thể sơ bộ thấy rằng các chất tổng

hợp được là tinh khiết.[28][13]

3.2.2 Khẳng định cấu trúc

Để khẳng định cấu trúc của các chất tổng hợp được thì phổ hồng ngoại

(IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H- NMR của các chất tổng hợp đượcđã

tiến hành phân tích, bên cạnh đó các hợp chất moxifloxacin dạng base cũng

được phân tích thêm phổ MS,



13



C-NMR và moxifloxacin hydroclorid được



phân tích phổ 13C-NMR. Kết quả phân tích phổ được trình bày cụ thể ở phần

phân tích phổ và phụ lục.

3.2.2.1 Phổ hồng ngoại IR.

Các chất tổng hợp được đo phổ hồng ngoại trên máy FTIR Impact-410

tại Viện hàn lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam. Phổ được ghi trong

vùng 4000- 600 cm-1, bằng phương pháp nén viên KBr (phụ lục 1-5).

Kết quả phân tích phổ IR của các chất (21), (23), moxifloxacin base (qui

trình 1) và moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1, qui trình 2) được trình bày ở

bảng 3 và phụ lục 1-5.



24



Bảng 3: Kết quả đo IR của các chất tổng hợp được

Phổ IR (KBr), cm-1

Chất



CTCT

AcO

O



vOH

OAc



B



O



F



(8)



vNH



vCH



vC=C



vC-N



vC-F



2998; 1688; 1571



1326



1466 1249;



2857



O



F



F

B



F



3017; 1716; 1553



O

O



(12)



1267



1472 1164;



2975; 1626



1040



N



F

OMe



2869

O



F

H

HN



COOH



N



Overlape 3447



2936 1725; 1500



d



N



1320



1445 1175;



1621



OMe



1038



H



O



Moxi

.HCl



1166



1614



O



base



1645;



vC-O



N



F

OMe



Moxi



vC=O



F

H

HN



COOH



N



N

.HCl



OMe



Overlape 3531



2964 1714; 1516



d



1322



1457



1624



1188

1042



H



(QT1)

O



Moxi.

HCl



F

H

HN



COOH



N



N

OMe



.HCl



Overlape 3478



2942 1709; 1512



d



1318



1454



1623



H



(QT2)

Nhận xét: Các chất đều có số sóng ứng với các dao động của các nhóm

liên kết, phù hợp với tài liệu tham khảo [8,11,20]



1186



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

25



3.2.2.2Phổ proton(1H-NMR).

Phổ 1H- NMR của các chất được đo trên máy Bruker AM 500 FT-NMR

Spectrometer, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam

với TMS là chất chuẩn nội. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất được

thể hiện ở bảng 4 và phụ lục 6-10.

Bảng 4: Số liệu phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR

Chất



Độ dịch chuyển hóa học



Công thức cấu tạo

1



AcO



OAc

B

O

O



F



O



(21)

F



N



H- NMR (500MHz, CDCl3, ppm)



δ:9.19(s, 1H-C2); 8.09-8.05(m,1H-C5);

4.40-4.36(m,



4.19(d,



J=2.5Hz, 3H, OCH3); 2.01(s, 6H2CH3CO);



OMe



1H-C1’);



cyclopropyl);



1.43-1.39(m,

1.32-1.30(m,



2H2H-



cyclopropyl).

1



F



F

O



B



F



ppm) δ: 9.04(s, 1H-C2); 7.98(m, 1H-



O

O



(23)

F



H- NMR (500MHz, CDCl3&DMSO,



C5); 4.36-4.33(m, 1H- C1’); 4,10(s,3HOCH3);



N

OMe



cyclopropyl);



1.29-1.27(m,



2H-



1.21(m,



2H-



cyclopropyl).

1

O

F



Moxi

base

(QT1)



H

HN



COOH



N



N

OMe



H



H- NMR (500MHz, DMSO, ppm)



δ:8.62(s, 1H); 7.60(d, J=14.5Hz, 1H);

4.12-4.10(m, 1H); 3.99-3.94(m, 1H);

3.89-3.87(m, 1H); 3.54(m, 3H); 3.373.23(m, 4H); 2.87(m, 1H); 2.51(m,

1H); 2.24(m, 1H); 1.73- 1.59(m, 3H);



26



1,.41(m, 1H); 1.21-1.17(m, 1H); 1.131.08(m, 1H); 1.02-0.96(m, 1H); 0.890.84(m, 1H).

1



H- NMR (500MHz, D2O, ppm)



δ:8.57(s, 1H); 6.85(d, J=13.5, 1H);

O

F



Moxi.HCl



H

HN



(QT 1)



COOH



2H); 3.67(m, 1H); 3.52(m, 3H);



N



N



4.04(m, 2H); 3.94(m, 1H); 3.76(m,



.HCl



OMe



3.35(d, J=12.5, 1H); 3.08-3.04(m,



H



1H); 2.78(m, 1H); 1.85(m, 4H);

1.23(m, 1H); 1.10(m, 1H); 0.91(m,

1H).

1



H- NMR (500MHz, D2O, ppm)



δ:8.58 (s, 1H); 6.86 (d, J=13.5Hz,

1H); 4.09-4.08 (m, 2H); 3.94 (m, 1H);



O

F



Moxi.HCl

(QT 2)



H

HN



COOH



N



N

OMe



H



.HCl



3.80-3.71 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 3.53

(s, 3H); 3.35 (d, J=12.5Hz, 1H); 3.06

(t, J=10Hz, 1H); 2.78 (m, 1H); 1.891.80 (m, 4H); 1.24-1.20 (m, 1H);

1.13-1.08 (m,1H); 1.02-1.01 (m,1H);

0.91(m,1H).



Nhận xét: Dựa vào kết quả phân tích phổ ở bảng 4 và căn cứ vào phổ đồ (phụ

lục 6-10) chúng tôi nhận thấy số lượng, độ dịch chuyển, độ bội của các tín

hiệu là phù hợp với cơng thức cấu tạo của các chất tổng hợp được.[20][22]



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

27



3.2.2.3 Phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) và MS

Để khẳngđịnh thêm về cấu trúc, moxifloxacin dạng base đã đượcđo thêm

phổ khối (MS), phổ cộng hưởng từ carbon(13C-NMR) và moxifloxacin

hydroclorid đãđượcđo thêm phổphổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR).

- Phổ MS: Khối phổ cho pic ion phân tử [M-H]- ở m/z= 400 phù hợp với

khối lượng phân tử của sản phẩm ứng với công thức phân tử C21H24FN3O4

(phụ lục 11).

- Phổ 13C-NMR kết quả được thể hiện ở bảng 5 và phụ lục 12, 13.

Bảng 5: Số liệu phân tích phổ 13C-NMR

Chất



Cơng thức cấu tạo



Độ dịch chuyển hóa học

(125MHz,



DMSO,



ppm)δ:



175.85(C=O, ceton); 165.83(C=O,

O

F



Moxi base

(QT1)



H

HN



COOH



N



acid); 149.98(C-F); 140.21; 137.26;

137.18;



N

OMe



134.53;



116.41;



106.35;



106.18; 61.16(OCH3); 58.40; 55.93;



H



52.12; 52.07; 44.30; 36.18; 22.80;

21.28; 9.64; 8.13.

(125MHz, D2O, ppm)δ: 175.31(C=O,

O

F



Moxi.HCl

(QT1)



H

HN



COOH



N

H



F); 152.6; 141.4; 137.3; 134.6; 116.9;



N

OMe



ceton); 169.3(C=O; acid); 154.6 (C-



.HCl



106.2;



106.0;



67.1(OCH3);



55.2;



54.0; 51.7; 42.7; 41.3; 34.4; 20.5;

17.5; 9.4; 8.34.



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

1 Tổng hợp hóa học

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×