Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
2 Phương pháp tổng hợp moxifloxacin hydroclorid

2 Phương pháp tổng hợp moxifloxacin hydroclorid

Tải bản đầy đủ - 0trang

6



quinolincarboxylat với amin mạch nhánh, sau đó tạo muối

moxifloxacin hydroclorid.

1.2.1 Tổng hợp hợp chất ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo1,4-dihydro-3-quinolincarboxylat.

Hợp chất ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro3-quinolincarboxylat được tổng hợp theo phương pháp Grohe-Hetzer ở sơ đồ

1. Đây là một trong những phương pháp phổ biến để tổng hợp nhân kháng

sinh quinolon.

F



COOMe



F



COOH

NaH, MeI



F



F

OH



F



DMF

y. 97%



F



NaOH 10%



F



MeOH

y. 68%



OMe

O



O



F



COCl



F



F

OMe



KO



O



OMe



OEt



O

NH2

EtOH

y. 83%



O



Ac2O, CH(OEt)3



F



F

F



F

OMe

(10)



OEt



(9)

O



NH



F

OMe



O

OEt



O

OEt



F



F

OMe

(8)



Acetonitrile

y. 93%



(7)



OEt



F



TEA, MgCl2



(6)



O



F



SOCl2



F



F



(5)



(4)



COOH



K2CO3

DMF

y. 83%



F



O

OEt



N



F

OMe

(11)



Sơ đồ 1.Quy trình tổng hợpethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylat (Grohe-Heitzer)

Acid (6) được tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu acid (4). Nhóm acid

carboxylic (6) được hoạt hóa bằng phản ứng với thionyl chlorid tạo thành acyl

clorid, chất này sẽ phản ứng với muối kali của acid malonic monoethyl ester

trong điều kiện có mặt của triethylamin để tạo thành hợp chất (8) dưới dạng

hỗn hợp ceton/enol, phản ứng diễn ra ở nhiệt độ thường. Đun nóng (8)với

triethyl orthoformat trong điều kiện hồi lưu với dung môi anhydrid acetic cho

hợp chất (9). Không cần tinh chế, chất này phản ứng với cyclopropylamin để



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

7



tạo thành hợp chất (10). Nhân quinolon(11) của moxifloxacin được điều chế

bằng phản ứng với K2CO3 trong dung môi DMF.[2]

Bên cạnh phương pháp tổng hợp nhân moxifloxacin Grohe-Heitzer đã đề

cập, gần đây Cechetti và đồng nghiệp có sử dụng hố chất ethyl 3dimethylamino acrylat thay thế cho muối malonat, ở phản ứng của hợp chất

(7), sản phẩm (12) tạo thành phản ứng với cyclopropylamin cho hợp chất

(10). Như vậy, so với quy trình Grohe-Heitzer, quy trình phản ứng này rút

gọn được một phản ứng và điều kiện đơn giản hơn (Sơ đồ 2).[25]

O

F



COCl



F



F

OMe

(7)

O

F



N-CH=CH-COOEt



F



toluen, 90oC

Acetonitril

y. 79%



F



F

OMe

(10)



F



NMe2



EtOH



OMe



y. 82%



(12)

O



NH



NH2



OEt



O

OEt



F



O



K2CO3



F



DMF

y. 83%



F



O

OEt



N

OMe

(11)



Sơ đồ 2.Quy trình tổng hợp chất (11)của Cecchetti

1.2.2 Tổng hợp mạch nhánh C7 (S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.

Bắt đầu từ pyridin-2,3-dicarboxylic(13), phản ứng với anhydrid acetic sẽ

cho sản phẩm anhydrid(14). Sau khi loại bỏ anhydrid acetic, sản phẩm thô

phản ứng với benzylamin để tạo thành hợp chất(15).Nhân pyridin được khử

hóa bằng hydro, tiếp theo là khử hóa nhóm chức amid bằng LiAlH4để thu

được hỗn hợp racemic(17). Từ hỗn hợp racemic, phân lập đồng phân quang

học được thực hiện bằng cách sử dụng acid L-(+) và D-(-)-tartaric. Đầu tiên,

sản phẩm không mong muốn (R,R) được loại bỏ do tạo kết tinh với acid L(+)-tartaric. Dung dịch còn lại được kiềm hóa, sản phẩm (S,S) được phân lập

bằng kết tinh với acid D-(-)-tartaric. Amin mạch nhánh (19) (S,S)-2,8-



8



diazabicyclo[4.3.0]nonan thu được bằng phản ứng loại bỏ nhóm benzyl trong

điều kiện hydro hóa xúc tác Pd/C (Sơ đồ 3).[12][26]

O

N



COOH



N



Ac2O



O



BnNH2



N



O



COOH



N Bn

y. 84%



O



LiAlH4



N Bn

4. D-(-)-tartaric

5. KÕ t tinh

6. NaOH



(17)



O

(16)



H H

N



N Bn



THF



y. 93%



O



1. Acid L-(+)-tartaric

2. KÕ t tinh

3. Läc



H

N



N Bn



MeOH



(15)



(14)



(13)



O



H

N



H2,Pd/C



H



H H

N



H2,Pd/C



NH



MeOH

H



y. 95%



(18)



(19)



Sơ đồ 3.Quy trình tổng hợp amin mạch nhánh

1.2.3 Tổng hợp moxifloxacin dạng muối hydroclorid

Năm 1990, Petersen đã công bố phản ứng tổng hợp moxifloxacin bằng

phản ứng amin (S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan với (11). Moxifloxacin

dạng base tiếp tục phản ứng với acid clohydric thu được moxifloxacin dạng

muối hydroclorid.[19]

O



HH

N



O



F



OEt

N



F

OMe



O



NH



1.

H

2. HCl



F



COOH



(19)



H

HN



N



N



.HCl



OMe

H



(11)



(1)



Sơ đồ 4.Phản ứng tổng hợp moxifloxacin hydroclorid của Petersen

Ưu điểm của phương pháp này là quá trình phản ứng đơn giản, dễ tiến

hành,tuy nhiên nhược điểm chính là sử dụng một lượng (S,S)-2,8diazabicyclo[4,3,0]nonan (19) lớn (giá thành cao), đồng thời phản ứng kém

chọn lọc tạo ra một lượng lớn sản phẩm phụ là acid 1-cyclopropyl-6-[(S,S)2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-7-fluoro-8-methoxy-4-oxocarboxylic (20).[14][20]



quinolin-3-



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

9



NH H

O

N



H



COOH



F



N

OMe

(20)



Hình 3: Acid 1-cyclopropyl-6-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-7fluoro-8-methoxy-4-oxo- quinolin-3-carboxylic

Để loại bỏ sản phẩm phụ trên phải sử dụng sắc kí HPLC, điều này đã làm

giảm hiệu suất của quá trình tổng hợp dẫn đến làm tăng giá thành sản

phẩm[14][18].

Một số nhóm nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu, cải tiến phản ứng này

nhằm đạt được hiệu suất cao, loại bỏ được sản phẩm phụ.

Năm 2005, Chava và cộng sự đã cơng bố qui trình tổng hợp moxifloxacin

hydroclorid đi từ chất đầu là ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylat (11) với hiệu suất khá cao (Sơ đồ

5).[9]

AcO



OAc



H H

N



B

O



O



F



O



F



F



H3BO3



OEt



Ac2O,



N



100-105oC



y. 95%



OMe



O



NH

H (19)



O



F



TEA,MeCN

y. 72%



N

OMe

(21)



(11)

AcO



OAc

B



O

F

H

HN



O

O



N



N

OMe

H



O

F



COOH



HCl

MeOH

y. 90%



H

HN



N



.HCl



OMe

H



(22)



N



(1)



Sơ đồ 5. Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid qua hợp chất trung gian

bis(acyloxy-O)borat

Chất(11) phản ứng với acid boric và anhydrid acetic tạo phức bis(acyloxy-O)

borat (21).Tiếp theo phức (21) phản ứng với amin (19) thu được moxifloxacin



10



bis(acyloxy-O) borat (22). Phứcmoxifloxacin bis(acyloxy-O) borat(22)sẽphản

ứng tiếp với acid clohydric tạo muối moxifloxacin hydroclorid (1).[9]

Năm 2006, Dandala và cộng sự đã phát triển một phương pháp tổng hợp

mớiqua hợp chất trung gian difluoro borat (Sơ đồ 6). Hợp chất (11) phản ứng

với HBF4/H2O để tạo hợp chất difluoro borat (23) trung gian.Phức (23) phản

ứng tiếp với amin (19) trong môi trường base cho moxifloxacin difluoro

borat(24).Thủy phân moxifloxacin difluoro borat (24) trong môi trường base

thu được moxifloxacin dạng base. Cuối cùng, moxifloxacin base tạo muối với

acid hydrocloric cho moxifloxacin hydroclorid. [8][11]

F

O

F



O



O

OEt



F



HBF4 50%



N



F



F



F



H H

N



B



y= 84%



N



F



H



H



TEA,MeCN

y. 71%



OMe



(11)



O

NH



O



F



OMe



O



H

HN



H

(24)

O



COOH



F



HCl

H

HN



N



N



N

OMe



O

F



O

O



N



HN



(23)



base



F

B



OMe

H



COOH

N



N



.HCl



OMe

H



(25)



(1)



Sơ đồ 6.Tổng hợp moxifloxacinhydroclorid qua hợp chất trung gian difluoro

borat

Cả phương pháp của Chava và Dandala đều chỉ sử dụng một lượng nhỏ

(S,S)-2,8-diazabicyclo[4,3,0]nonan (19), đồng thời phản ứng giữa amin (19)

với các phức trung giantrong môi trường base đã cho sản phẩm thế chọn lọc ở

vị trí C-7, bởi vậy sản phẩm moxifloxacin hydroclorid tạo ra không lẫn sản

phẩm phụ isomer (20), điều này đã khắc phục được nhược điểm lớn nhất

trong qui trình của Petersen.[14]

Ngồi những phương pháp kể trên, moxifloxacin hydroclorid cũng có thể

được tổng hợp bằng một số phương pháp khác từ các dẫn chất

carboxamid,nitril



hay



acid



1-cyclopropyl-7-[(1S,6S)-2,8-



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

11



diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-6,8-difluoro-4-oxo-quinolin-3-carboxylic

hydroclorid.[9][11][16][23].

Các qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid được tóm tắt bằng sơ đồ

sau:

O

F



CN



F

F

O



O



F



N



H

HN



(11)



OMe



B



F



COOEt



F



HH

N



F

O



H

HN



(24)



H



HH

N



F

H

HN



N

OMe



F



(22)



N



H

HN



N



F

H

(30)



N



(27)



F

H

HN



N



O

R

C N 1

R2



N

OMe

(28)



H

HH

N

NH



O



COOH



N



(25)



HCl



O

F



F

H

HN



N



H



tert-BuOK

THF/MeOH



O



COOH



OMe



H



N



H



H

HN



N



N



O



H



O



CN



OMe



NH

AcO OAc

B

O O



O



H

F



N

OMe



(26)



NH

O



N



N

OMe



COOH



H

F



.HCl



F



O



N

OMe



O

R1

C N

R2



N

OMe



H

(1)



(29)



Sơ đồ 7: Tóm tắt các qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid

Trên cơ sở các cơng trình nghiên cứu trên, đề tài tiến hành nghiên cứu tổng

hợp moxifloxacin hydroclorid từ ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarboxylattheo hai phương pháp của Chava và

Dandala ở qui mơ phòng thí nghiệm. Sau đó, so sánh hai phương pháp trên để

tìm ra phương pháp tổng hợp moxifloxacin hydroclorid hiệu quả hơn.



12



CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 1: Danh mục các nguyên liệu, hóa chất, dung môi sử dụng.

STT



Tên nguyên liệu

Ethyl



1



Nguồn gốc



Hàm lượng



1-cyclopropyl-6,7-



difluoro-8-methoxy-4-oxo-



Tổng hợp



1,4-dihydro-3-quinolin



2



carboxylat

(S,S)-2,8-diazabicyclo



3



[4,3,0]nonan

Acid boric



4



Tổng hợp

Sigma-Aldrich



99.9%



Acid fluoroboric



Acros



50%



5



Anhydrid acetic



Schalau Chemie



≥ 99%



6



Triethylamin



Merck



≥ 99%



7



Acetonitril



Burdick & Jackson



≥ 99.9%



8



HCl



Trung Quốc



36.5%



9



NH3



Trung Quốc



25-28%



10 Aceton



Trung Quốc



99%



11 Ethanol



Trung Quốc



99%



12 Ethylacetat



Trung Quốc



99%



13 Methanol



Trung Quốc



99%



14 n-hexan



Trung Quốc



99%



Ket-noi.com

Ket-noi.com kho

kho tai

tai lieu

lieu mien

mien phi

phi

13



Tên nguyên liệu



Nguồn gốc



Hàm lượng



15



Diclomethan



Trung Quốc



99%



16



Methanolic HCl 3M



Aldrich



3M



STT



2.1.2 Thiết bị thí nghiệm

- Bản mỏng sắc ký silica gel đế nhôm Art 5562 DC – Alurolle Kieselgel

60F254 (Merck).

- Dụng cụ thủy tinh như bình cầu, ống đong, bình nón, đũa khuấy, pipet,

cốc có mỏ…

- Giá đỡ kim loại, dầu silicon.

- Hệ thống phễu lọc chân không, phễu lọc, bình chiết, giấy lọc, máy

khuấy từ gia nhiệt, hệ thống sinh hàn xoắn, cân phân tích, cân kĩ thuật.

- Máy cất quay chân không Buchi-R210.

- Máy hút khô

- Tủ sấy

- Đèn tử ngoại bước sóng 254 nm.

- Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ- Melt của hãng SRS-USA tại bộ mơn

Hóa Hữu cơ- Trường ĐH Dược Hà Nội.

- Phổ hồng ngoại IR ghi trên máy FTIR Impact-410 bằng phương pháp

nén viên KBr, tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học & Công nghệ

Việt Nam.

- Phổ khối lượng MS được ghi trên máy Agilent 1120 tại Viện Hóa học Viện Hàn lâm Khoa học & Cơng nghệ Việt Nam.

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H- NMR, 13C- NMR) được đo trên máy

Bruker AM 500 FT-NMR Spectrometer, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm

Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam với TMS là chất chuẩn nội.



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

2 Phương pháp tổng hợp moxifloxacin hydroclorid

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×