Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
III. TIẾP CẬN UNG THƯ TRÊN PHƯƠNG DIỆN GEN.

III. TIẾP CẬN UNG THƯ TRÊN PHƯƠNG DIỆN GEN.

Tải bản đầy đủ - 0trang

Trước đây, việc xác định cơ chế phát sin hung thư ở cấp độ phân tử là vơ cùng

khó khăn, người ta chỉ biết được các chất gây ung thư có khả năng thay đổi q trình

phát triển và phân bào ở tế bào chứ chưa xác định được vai trò liên quan của các gen

trong cơ thể đối với tiến trình ung thư. Việc phát hiện ra gen sinh ung thư (oncogene)

và gen ức chế khối u (tumor suppressor genes) đã giúp ta tiếp cận gần hơn đến cơ chế

gây ung thư ở cấp độ phân tử.



1. Gen sinh ung thư (oncogene).

Hầu hết các gen sinh ung thư có nguồn gốc từ các gen tiền ung thư (protooncogene). Đó là những gen liên quan đến yếu tố cơ bản điều hòa sự tăng trưởng tế

bào. Khi đột biến xảy ra trong một gen tiền ung thư, gen này có thể trở thành gen sinh

ung thư mà sản phẩm của nó sẽ gây ra tình trạng khơng kiểm sốt được sự tăng trưởng

và biệt hóa tế bào.

Retrovirus là loại virus mà vật chất di truyền của chúng là phân tử RNA. Khi

chúng xâm nhập vào cơ thể thì có khả năng thực hiện quá trình phiên mã ngược nhờ

enzim đặc biệt là enzyme phiên mã ngược - Reverse Transcriptase. Chuỗi ADN mới

sau đó sẽ xâm nhập vào nhân tế bào chủ bằng enzyme Integrase và sử dụng vật chất ở

nhân tế bào để tổng hợp ra các tế bào vi khuẩn khác. Một số lồi retrovirus có khả

năng biến đổi nhanh chóng một tế bào bình thường thành tế bào ung thư được gọi là

retrovirus kích hoạt gen sinh ung thư (oncogenic retrovirus), ví dụ như virus Rous

sarcoma (phát hiện lần đầu tiên vào 1909 ở gà). Gen sinh ung thư do nó biến đổi được

đặt tên là src.

Người ta thêm tiền tố v-onc (như v-sis) để phân biệt gen sinh ung thư có nguồn

gốc từ virus với gen sinh ung thư có nguồn gốc từ tế bào (c-onc, như c-sis).

Gen sinh ung thư mã hóa cho các protein có chức năng kích thích tế bào tăng

trưởng và phân chia. Ở các tế bào bình thường, các gen ung thư này được gọi là gen

tiền ung thư, chúng hoạt động bình thường và mã hóa cho các protein hoạt động bình

thường. Gen tiền ung thư biến đổi thành gen ung thư dẫn đến việc protein mà chúng



mã hóa sẽ biểu hiện quá mức, khiến tế bào tăng sinh mất kiểm sốt và hình thành khối

u, thậm chí còn có thể đưa tế bào thốt khỏi chương trình tự chết (apoptosis) bình

thường và trở nên bất tử.



Hình 22: Quá trình gây ung thư.

Bang 4: Chức năng của các gen sinh ung thư chủ yếu.

Gen sinh

ung thư

sis

int-2

tgf-

erbB

fms

kit

met

H,N,K-ras

src

yes

abl

fes

raf

mos

myc

fos

jun

ets



Chức năng



Các khối u liên

quan



Yếu tố tăng trưởng

(Growth Factors)



U giáp trạng



Thụ thể của các yếu tố tăng trưởng

(Tyrosine kinase)

(Growth Factor Receptors)



Ung thư vú



Protein liên kết với GTP (G proteins)

(GTP binding Proteins-G proteins)



Ung thư tuyến tụy



Tyrosine kinase không phải thụ thể

(Nonreceptor Tyrosine Kinases)



Ung thư kết tràng



Protein tế bào chất- Serine/Threonine

(Cyctoplasmic Serine/Threonine Kinases)



Ung thư phổi tế

bào nhỏ



Yếu tố phiên mã ở nhân

(Nuclear Transcription Factors)



U tế bào vảy



(Enzyme kinase đặc hiệu cho việc gỡ nhóm phosphate của các Tyrosine amino acid đ ược

gọi là Tyrosine kinases.)



Hiện tại, đã có gần 75 gen sinh ung thu thư cũng như gen tiền ung thư của nó

được định danh. Protein được tổng hợp từ đa số các gen này đều có chức năng nhất

định trong q trình truyền tín hiệu của tế bào (cellular signal transduction pathways)

để điều hòa q trình sinh trưởng và phân bào. Q trình truyền tín hiệu của tế bào

được tế bào sử dụng để tiếp nhận và xử lý thơng tin để phản hồi sinh học thích hợp với

mơi trường ngồi. Các q trình này bao gồm các phân tử phát tín hiệ bên ngồi, thụ

thể trên bề mặt tế bào, protein tryền thông tin, protein truyền thông tin thứ cấp, protein

khuếch đại và protein tác động ví dụ như đến yếu tố dịch mã, tất cả đều đóng góp cho

q trình điều hòa chức năng và biểu hiện của gen.



Hình 23: Quá trình truyền tín hiệu của tế bào.

Gen tiền ung thư biến thành gen ung thư có thể do đột biến làm thay đổi trình

tự acid amin hoặc do sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST Philadelphia) hình thành

nên protein dung hợp, khiến cho protein mà chúng mã hóa thay vì có hai trạng thái bất

hoạt và hoạt động phụ thuộc vào tín hiệu của tế bào lại luôn ở trạng thái hoạt động và



biểu hiện liên tục. Ngoài ra, gen tiền ung thư cũng được coi là gen ung thư khi gen

tiền ung thư này hình thành nhiều bản sao trong tế bào, kết quả là nhân lên sự biểu

hiện của chúng trong tế bào.

Quá trình biến đổi từ gen tiền ung thư sang gen sinh ung thư có thể do các

ngyên như như đột biến điểm, chuyển vị gen, khuếch đại gen, sự đổi chỗ của nhiễm

sắc thể và sự tăng cường quá trình dịch mã.



Hình 24: Một số nguyên nhân tạo thành gen sinh ung thư.



Bang 5: Gen sinh ung thư bị kích hoạt khi ung thư ở cơ thể người.

Gen sinh

Khối u

ung thư

abl

Ung thư bạch cầu mãn tính do truyền



Nguyên nhân

Đổi chỗ



erbB-1



Ung thư biểu mô tế bào vảy; ung thư não tế

bào hinh sao



Khuếch đại



erbB-2

(neu)



Ung thư biểu mô tuyến ở ngực, buồng trứng

và dạ dày.



Khuếch đại



gip



Ung thư biểu mô tuyến ở buồng trứng và

tuyến thượng thận



Đột biến điểm



gsp



Ung thư tuyến giáp trạng



Đột biến điểm



myc



Burkitt’s lymphoma

Ung thư phổi, ngực và cổ từ cung



Đổi chỗ

Khuếch đại



L-myc



Ung thư phổi



Khuếch đại



N-myc



U nguyên bào thần kinh; khối u nhỏ ở phổi



Khuếch đại



H-ras



Ung thư đại tràng, phổi và tuyến tuỵ; ung thư

hắc tố



Đột biến điểm



K-ras



Ung thư bạch cầu và bệnh bạch cầu

lymphoblastic cấp tính do di truyền; ung thư

tuyến giáp trạng và ung thư hắc tố



Đột biến điểm



N-ras



Ung thư đường tiết niệu và tuyến giáp trạng ;

ung thư hắc tố



Đột biến điểm



ret



Ung thư tuyến giáp trạng



Chuyển vị



K-sam



Ung thư dạ dày



Khuếch đại



trk



Ung thư tuyến giáp trạng



Chuyển vị



2. Gen ức chế khối u (tumor suppressor genes).

Sự tồn tại của các gen sinh ung thư trong tế bào và khả năng thúc đẩy quá trình

tăng sinh tế bào của chúng đã cung cấp cho con người thông tin về cơ chế tác động

của các hóa chất thường gặp trong tiến trình gây ung thư. Do đó người ta cho rằng một

gen sinh ung thư sau khi được kích hoạt sẽ buộc tế bào phải tiến hành phân bào một

cách không cần thiết và do đó dẫn đến ung thư. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã cho

thấy, khi tế bào ung thư được trộn lẫn với các tế bào thường, kết quả các lần phân bào

sẽ cho ra các tế bào khơng gây ung thư. Điều đó chỉ ra rằng tác động của các gen sinh

ung thư có thể được đảo ngược hoặc điều khiển bởi một tác nhân được sản sinh bởi

các tế bào bình thường. Các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng tế bào bình thường có

mang những gen mã hóa cho các protein có chức năng kháng lại sự tăng sinh của tế

bào. Những gen này được đặt tên là gen ức chế khối u (tumor suppressor genes).

Vậy gen ức chế khối u là gen mã hóa cho các protein mà chức năng của chúng

là ức chế sự sinh trưởng và phân chia của tế bào hoặc thậm chí là kích thích tế bào đi

vào chương trình tự chết (apoptosis). Do vậy, các gen này nếu bị bất hoạt sẽ dẫn đến

việc tế bào tăng sinh khơng kiểm sốt.

Hiện nay người ta đã định danh được gần 20 gen ức chế khối u giả định mặc dù

một số vẫn chưa xác định được hết chức năng. Các protein được mã hóa từ chúng có

những chức năng đặc biệt như điều khiển chu kỳ tế bào, điều hòa các q trình dịch

mã, truyền tính hiệu của tế bào, duy trì cấu trúc tế bào và sửa chữa ADN.

Khác với gen sinh ung thư chỉ cần trài qua một đột biến để tạo thành 1 alen

(A) gây ung thư, để bất hoạt gen ức chế khối u và gây ung thư cần phải xảy ra quá

trình biến đổi ở cả 2 alen (aa). Nói cách khác thì đột biến ở gen sinh ung thư là đột

biến gen trội còn dột biến ở gen ức chế khối u là đột biến gen lặn. Thông thường cơ

chế gây ung thư xảy ra do đột biến ở alen và đi kèm theo đó là sự biến mất của một

alen khác do bị thay thế bởi bản sao của alen bị đột biến.



Hai gen Rb1 và p53 là hai gen được nghiên cứu nhiều nhất của nhóm gen

này. Rb1 mã hóa cho protein pRb, có chức năng liên kết với tác nhân dịch mã E2F gây

bất hoạt, khi tế bào nhận tín hiệu để tiến hành phân bào, pRb sẽ giải phóng E2F để chu

kỳ tế bào diễn ra. Các đột biến chủ yếu xảy ra ở Rb1 là các đột biến dịch khung hoặc

mất đoạn, làm xuất hiện sớm “stop codon”, khiến protein khơng biểu hiện được.

Protein p53 có chức năng khi có tổn thương ở ADN, p53 sẽ làm ngừng chu trình tế

bào cho đến khi ADN bị tổn thương được sửa chữa hoặc nếu ADN khơng còn khả

năng sửa chữa, p53 có thể làm cho tế bào đi vào con đường tự chết. Các đột biến làm

bất hoạt protein p53 khiến cho tế bào tiếp tục phân chia kể cả khi ADN có mang

thương tổn, từ đó tích lũy thêm các đột biến có thể dẫn đến hình thành tế bào ung thư.

Bang 6: Gen ức chế ung thư ở người.

Gen



Hậu quả khi thiếu gen



Chức năng của protein được mã

hóa

Liên kết với tác nhân dịch mã E2F

để duy tri ổn định các tế bào trong

giai đoạn G0 của quá trinh phân

bào.

Tác nhân dịch mã đa chức năng, có

vai trò thúc đẩy phân bào, phát

hiện ADN bị tổn thương và trong

chương trinh tự chết của tế bào.



Rb



U nguyên bào võng mạc và ung

thư xương



p53



Hội chứng Li-Fraumeni



p16



Ung thư hắc tố, ung thư tuyến

tụy



Ức chế enzyme CDK4 khóa tiến

trinh phân bào



Wt1



U nguyên bào thần kinh

(Wilm’s tumor)



Tác nhân dịch mã cho sự phát triển

tế bào ở thận



VHL



Hội chứng Von Hippel-Lindau

(ung thư tế bào thận)



Thiếu sự điều tiết của mARN điều

hóa nồng độ oxy trong máu.



NF1



U sợi thần kinh type 1 u dây

thần kinh thính giác và glioma

U sợi thần kinh type 2 u thần

kinh tiền đinh và u não



Protein hoạt hóa GTPase, điều hòa

tín hiêu thơng qua gen ras

Liên kết protein ở thành tế bào với

bộ khung tế bào



Ung thư ngực và buồng trứng,

ung thư tuyến tiền liệt và đại

tràng

Ung thư ngực (nam và nữ) và

ung thư tuyến tiền liệt



Yếu tố tăng trưởng



NF2

BRCA1



BRCA2



Chưa biết chức năng



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

III. TIẾP CẬN UNG THƯ TRÊN PHƯƠNG DIỆN GEN.

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×