Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Quá trình khơi mào và tăng trưởng của khối u.

Quá trình khơi mào và tăng trưởng của khối u.

Tải bản đầy đủ - 0trang

nhưng chỉ xảy ra sau khi được xử lý với các hydrocarbon thơm đa vòng. Rous và các

đồng nghiệp là những người đầu tiên đã sử dụng thuật ngữ “khơi mào” (initiation) và

“tăng trưởng” (promotion) để mô tả hai giai đoạn của quá trình sản sinh ung thư đã

quan sát được trên các khối u ở da loài gặm nhấm. Thuật ngữ “tiến triển” (progression)

đã được bổ sung vào sau này để mơ tả chuỗi trình tự dẫn đến sự phát triển của các khối

u ác tính.

Q trình khơi mào (initiation) là bước

đầu tiên trong tồn bộ chu trình, liên quan đến đột

biến bất thuận nghịch ở ADN của tế bào soma. Tác

chất khơi mào thường là tác nhân ái điện tử hoặc là

tác nhân kích hoạt các phản ứng sinh hóa trong cơ

thể sinh ra tác nhân ái điện tử. Các tác nhân này kết

hợp với các tâm cho điện tử trong ADN, tạo thành

ADN adduct (tạm dịch là ADN cộng sinh – là phần

liên kết với hóa chất gây ung thư trên ADN). Nếu

ADN đã được sao chép trước khi xảy ra sự tạo

thành adduct thì sự đột biến có thể được sữa chữa



Hình 18: ADN cộng sinh

được tạo thành do ADN

trong thế hệ tế bào tiếp theo. Sự đột biến này chủ yếu tạo ra tế bào cho các giai đoạn

liên kết với phân tử

phát triển sau này của khối u. Đa số tác chất khơi mào là các

tác nhân đột biến do đó

Benzo[a]pyrene

chúng được xếp vào nhóm các tác nhân gây ung thư di truyền.

Bản chất các tác nhân thuộc nhóm tăng trưởng khối u có thể khơng có khả năng

gây ung thư. Tuy nhiên khi đã có tác nhân khơi mào, chúng có thể làm tăng số lượng

khối u hoặc làm giảm chu kì sinh sản hoặc tác động đồng thời đến cả 2. Các tác nhân

tăng trưởng khối u (tumor promoter) thường không kết hợp với ADN, thay vào đó,

chúng cho phép các tế bào đã được khơi mào nhân rộng theo dòng bằng cách cung cấp

lợi thế tăng trưởng riêng cho các tế bào này. Vì lý do này mà các tác nhân tăng trưởng

khối u được cân nhắc để xếp vào loại các tác nhân gây ung thư thuộc biểu sinh (hoặc

không có độc tính di truyền). Ví dụ như ở tác nhân tăng trưởng khối u đầu tiên – dầu

ba đậu (croton oil), thành phần có hoạt tính chính là các phorbol ester. Các hợp chất

này bắt chước các phân tử nội sinh và kích thích sự tăng sinh tế bào. Quá trình tiến



triển (progression), nhìn chung được cho là liên quan đến sự tích tụ các biến đổi di

truyền trong một quần thể tế bào khơi mào đã được cung cấp lợi thế phát triển thơng

qua q trình tăng trưởng. Những thay đổi này cuối cùng dẫn đến sự hình thành khối u

ác tính.

Một vấn đề quan trọng trong quá trình tiến triển chính là sự khơng đồng nhất

của các tế bào khối u. Các nhà nghiên cứu đã nhận thấy rằng ung thư máu (leukimas)

và ung thư bạch huyết (lymphoma) gần như có cùng một nguồn gốc (đơn dòng). Ngồi

ra họ còn tìm thấy bằng chứng cùng dòng tương tự ở ung thư biểu mô và ung thư mô

liên kết. Các tế bào của khối u thường hình thành nên kiểu gen và kiểu hình rất đa

dạng. Nhiều nhà nghiên cứu tin rằng sự hình thành các tế bào khối u khơng đồng nhất

chính là kết quả của sự mất ổn định của gen trong giai đoạn tiến triển của khối u.

Người ta giả thiết rằng ADN trong tế bào ung thư sẽ đột biến với tỉ lệ cao hơn so với

các tế bào bình thường khác do đó nhanh chóng tạo ra các tế bào đơn dòng thứ cấp.

Một trong số các tế bào này có thể sẽ thích nghi và thốt khỏi cơ chế bảo vệ của chủ

thể hoặc xâm chiếm các mô lân cận. Các tế bào này sau đó có thể phát triển vượt trội

hơn so với khối u ban đầu. Quá trình này xảy ra tuần tự nhiều lần sẽ tạo ra các tế bào

khối u có kiểu gen và kiểu hình ngày càng khác thường với khả năng sinh sản và tăng

trưởng mạnh mẽ hơn rất nhiều so với tế bào ban đầu.



Hình 19: Sơ đồ trình tự phát triển của một khối u ác tính từ tế bào bình thường



Một số mơ hình nghiên cứu về quá trình khơi mào – tăng trưởng của khối u

được thực hiện như sau:

 Phơi nhiễm với tác nhân khơi mào ở liều dưới ngưỡng thường tạo ra rất ít khối

u.

 Phơi nhiễm với tác nhân khơi mào ở liều dưới ngưỡng kết hợp phơi nhiễm với

tác nhân tăng trưởng một cách tuần tự tạo ra nhiều khối u.

 Phơi nhiễm với một tác nhân tăng trưởng có thể tạo ra khối u nếu như trước đó

đã có xảy ra phơi nhiễm với chất khơi mào. Cho thấy quá trình khơi mào là bất

thuận nghịch.

 Ngược lại, nếu q trình khơi mào khơng được hỗ trợ sau đó bởi q trình tăng

trưởng trong một thời gian nhất định sẽ khơng có khơi u được tạo ra. Cho thấy

quá trình tăng trưởng là thuận nghịch trong giai đoạn đầu.

 Quá trình khơi mào phải xảy ra ưu tiên trước tăng trưởng.

 Việc phơi nhiễm liên tục với riêng tác nhân tăng trưởng chỉ tạo ra rất ít khối u



Hình 20: Các quá trình khơi mào – tăng trưởng (initiation – promotion) được

nghiên cứu với chất khơi mào là hydrocarbon thơm đa vòng; tác nhân tăng

trưởng là TPA.



3. Đột biến và ung thư.

a. Mối quan hệ giữa đột biến và ung thư.

Tính gây ung thư là khả năng biến các tế bào bình thường trở thành ung thư

bằng cách thay đổi cấu trúc di truyền của chúng để chúng nhân lên liên tục và trở

thành ác tính. Ví dụ những chât có tính gây ung thư: Amiăng, DDT, và khói thuốc lá,



Tính gây đột biến là khả năng tạo ra các thay đổi có thể truyền vĩnh viễn trong

cấu trúc của vật liệu di truyền của tế bào hoặc sinh vật. Những thay đổi (đột biến) có

thể liên quan đến một gen đơn hoặc một bộ gen.

Mối quan hệ giữa tính chất gây đột biến và gây ung thư có liên quan đến khả

năng ion hóa của tia bức xạ đã được biết đến từ những năm đầu của thế kỷ XX. Một

chùm tia bức xạ có khả năng ion hóa gây nên sự thay thế rất lớn trong cấu trúc của vật

chất di truyền. Hóa chất có khả năng gây đột biến đầu tiên đã được tìm thấy là nitơ và

khí mù tạt (C4H8Cl2S). Các chất này được nghiên cứu vì tác dụng sinh học của chúng

tương tự với các tia bức xạ có khả năng ion hóa. Hợp chất có chứa nhóm –

N(CH2CH2Cl)2 và các hợp chất phóng xạ khác có khả năng tạo nên liên kết chéo

(crosslink) giữa các sợi ADN hoặc giữa ADN và protein. Khi những sai sót này khơng

được sửa chữa thì sẽ xảy ra những thay đổi trên diện rộng. Ảnh hưởng loại này được

gọi là rối loạn gen (clastogenic) và các chất có tác dụng như vậy được biết đến với tên

gọi là chất gây rối loạn gen (clastogens). Sự phát hiện ra ADN là vật chất di truyền,

cùng với nhận định các tác nhân gây ung thư có thể được các phản ứng sinh hóa trong

cơ thể kích hoạt thành các tác nhân ái điện tử (electrophiles) đã mở ra con đường dẫn

đến việc nhận ra mối quan hệ mật thiết giữa các tác nhân gây đột biến và tác nhân gây

ung thư.

Thử nghiệm phổ biến nhất từng được biết đến là khảo nghiệm Salmonella về

đột biến (khảo nghiệm Ames). Điều quan trọng mà khảo nghiệm này mang lại đó là sự



kết hợp của khảo nghiệm này với hệ thống hoạt hóa bằng các phản ứng trao đổi chất

trong cơ thể của động vật có vú là một bước đi quan trọng trong việc khám phá ra số

lượng lớn các tác nhân gây ung thư có tác dụng như các tác nhân gây đột biến. Số liệu

thống kê bởi Tennant và Ashby (năm 1991) đã chỉ ra sự giống nhau đến xấp xỉ 60%

giữa khả năng gây ung thư trong các khảo nghiệm sinh học ở loài gặm nhấm và khả

năng gây đột biến trong khảo nghiệm Salmonella. Hay nói một cách khác, khảo

nghiệm Salmonella dự đốn một hóa chất có khả năng trở thành tác nhân gây ung thư

ở lồi gặm nhấm hay khơng. Những nghiên cứu viên này cũng tìm ra các cấu trúc

“cảnh báo” (structural alerts) có thể chỉ ra được nguy cơ gây ung thư và gây đột biến

của hóa chất. Điều này đã mở ra hy vọng cho các nghiên cứu ngắn hạn có khả năng dự

đoán cao khả năng gây ung thư ở loài gặm nhấm, và xa hơn nữa là ở con người. Tuy

nhiên, rất nhiều bằng chứng thực nghiệm ngày nay cho thấy có một lượng lớn hóa

chất khơng hoạt động thơng qua cơ chế độc tính di truyền (genotoxic mechanism) và

do đó chúng sẽ khơng bị phát hiện bởi các nghiên cứu ngắn hạn.

b. Các chất gây ung thư có độc tính di truyền và ung thư biểu mơ.

Việc phát hiện ra tác nhân gây ung thư và ảnh hưởng của nó qua các cơ chế đa

dạng đã giúp xây dựng một số lược đồ phân loại dựa trên cơ chế gây ung thư. Hai

nhóm chính của hố chất gây ung thư là:

 Chất gây ung thư di truyền học (có độc tính di truyền)

 Chất gây ung thư biểu mơ (khơng có độc tính di truyền)

Tác nhân gây ung thư có độc tính di truyền là những tác chất có khả năng thay

đổi trình tự các ADN (chất khơi mào). Nhóm này bao gồm các hóa chất gây ra đột

biến và rối loạn gen hoặc thay đổi độ chính xác q trình nhân đơi ADN. Tác nhân

gây ung thư biểu mơ khơng có tác động thay đổi lên ADN, thay vào đó nó có thể tác

động lên q trình tăng sinh và biệt hóa tế bào bằng một số cơ chế bao gồm gây độc tế

bào, tăng sinh bù tế bào và bằng cách thay đổi biểu hiện hoặc ức chế một số gen nhất

định liên quan đến tăng sinh và biệt hóa tế bào. Người ta ước tính rằng ít nhất 40 %

các chất gây ung thư được xác định bằng các nghiên cứu sinh học ở loài gặm nhấm

gợi ra ảnh hưởng của chúng thông qua cơ chế biểu sinh. Nhiều tác nhân biểu sinh hỗ



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Quá trình khơi mào và tăng trưởng của khối u.

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×