Tải bản đầy đủ - 0 (trang)
Bảng 5.18 Dữ liệu cho thấy khả năng phóng thích thuốc của PTX………………83

Bảng 5.18 Dữ liệu cho thấy khả năng phóng thích thuốc của PTX………………83

Tải bản đầy đủ - 0trang

DANH MỤC PHỤ LỤC



PL 1. DLS của liposome trước đông khô.........................................................90

PL 2. DLS của liposome sau đông khô.............................................................91

PL 3. DLS của liposome PTX trước đông khô................................................92

PL 4. DLS của liposome PTX sau đông khô....................................................93

PL 5. Thế zeta của liposome trước đông khô...................................................94

PL 6. Thế zeta của liposome sau đông khô.......................................................95

PL 7. Thế zeta của liposome PTX trước đông khô...........................................96

PL 8 Thế zeta của liposome PTX sau đông khô...............................................97

PL 9 DLS của liposome PTX sau 4 tuần bảo quản...........................................98

PL 10 DLS của liposome sau 4 tuần bảo quản.................................................99

PL 11 Thế zeta của liposome PTX sau 4 tuần bảo quản...................................100

PL 12 Thế zeta của liposome sau 4 tuần...........................................................101



11



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU

-----------1.1 Lý do chọn đề tài

Ung thư, một trong những căn bệnh nan y nguy hiểm và gây tỷ lệ tử vong

cao nhất, là một trong những chủ đề được y học quan tâm nhiều nhất. Các phương

pháp điều trị ung thư truyền thống tuy mang đến kết quả trong việc tiêu diệt và

hạn chế sự phát triển của tế bào ung thư nhưng chúng đều giết chết khơng ít mơ

lành, gây nguy hại đến sức khỏe của người bệnh sau khi điều trị. Cho nên cần tìm

ra một phương pháp trị liệu hiệu quả giúp tăng liều lượng của hóa chất tại mơ,

giảm các tác dụng ngoại ý, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất

lượng cuộc sống. Một trong những phương pháp trị liệu đó là tạo ra hạt nano ứng

dụng mang thuốc chống ung thư.

Liposome được cấu thành từ phospholipid và cholesterol. Cấu tạo của

liposome bao gồm một nhân nước ở giữa và một hay nhiều lớp vỏ phospholipid

kép bao quanh. Vì vậy nó phù hợp làm chất mang cho cả dược chất thân nước và

thân dầu. Liposome hiện được coi như “đòn bẩy” tối ưu của cơng nghệ Nano

trong việc ứng dụng vào các chế phẩm y dược. Paclitaxel là loại hóa dược thân

dầu chữa ung thư (ung thư phổi, ung thư buồng trứng…) hữu hiệu hiện nay . Do

paclitaxel kém tan trong nước nên sinh khả dụng của các dạng thuốc qui ước

không cao. Nhiều hướng nghiên cứu được đặt ra để tăng sinh khả dụng của thuốc,

trong đó sử dụng liposome làm chất mang thuốc để tăng hấp thu qua da hoặc

niêm mạc là một hướng đi triển vọng, có tính khoa học và thực tiễn.

Chính vì những lý do trên chúng tơi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên

cứu tổng hợp hệ liposome ứng dụng mang paclitaxel chống ung thư” với

mong muốn đóng góp một phần vào việc làm tăng hoạt tính điều trị bệnh của

paclitaxel.

1.2 Đối tượng nghiên cứu và phạm vi nghiên cứu

1.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hệ liposome ứng dụng mang paclitaxel chống ung thư.



12



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



1.2.2 Phạm vi nghiên cứu

Tổng hợp hệ nanoliposome và nanoliposome mang paclitaxel bằng phương

pháp hydrat lớp màng mỏng lipid.

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng trong quá trình tổng hợp hệ liposome và

liposome paclitaxel có kích thước nanomet.

Khảo sát khả năng mang và nhả thuốc paclitaxel của liposome.

1.3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

Đề tài sử dụng lecithin đậu nành để tổng hợp nanoliposome vì lecithin là

nguồn nguyên liệu tương đối dễ kiếm, giá thành rẻ, khơng gây bệnh truyền

nhiễm; trung hòa về điện lại ít hoạt động bề mặt hóa học nên được sử dụng khá

rộng rãi để chế tạo liposome trong thực tế. Mặt khác, lecithin là thành phần chính

của màng tế bào nên việc tạo nanoliposome từ lecithin sẽ tăng tính tương hợp

sinh học. Việc nghiên cứu này sẽ tạo tiền đề thương mại hóa các loại thuốc chống

ung thư với giá thành rẻ và chất lượng, tăng độ tan và giảm độc tính của thuốc.

Do đó, đề tài nghiên cứu tổng hợp hệ liposome mang thuốc trên cơ sở các lipid

đậu nành có kích thước nano ứng dụng trong điều trị ung thư là một yêu cầu cấp

thiết có ý nghĩa thực tiễn và khoa học cao.



13



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN

2.1 Giới thiệu về liposome

2.1.1 Khái niệm

Liposome là dạng đặc biệt của vi nang và siêu vi nang, bao gồm

một vỏ phospholipid kép có đầu thân nước hướng ra ngoài, gồm một hay nhiều

lớp đồng trục bao bọc ngăn nước ở giữa hoặc ngăn cách bởi các ngăn nước, có

kích thước thay đổi từ hàng chục đến hàng ngàn nanomet. Trong liposome dược

chất thân nước được phối hợp vào ngăn nước, còn dược chất thân dầu phối hợp

trong lớp vỏ lipid. Liposome là một nhóm của hệ đưa thuốc tới đích, là hệ điều trị

phát triển ở mức cao hơn thuốc tác dụng kéo dài [1].



Đầu ưa nước

Đi ưa dầu



Phân tử phospholipid



Hình 2.1 Cấu trúc của liposome

2.1.2 Ưu nhược điểm của liposome

a. Ưu điểm

- Có thể vận chuyển được các dược chất hoà tan trong nước (được giữ ở các

khoang nước bên trong) cũng như các dược chất hoà tan trong dầu (được cấu tạo

trong các lớp màng kép phospholipid). Các tiểu phân liposome đồng thời còn có

tác dụng bảo vệ và phóng thích một cách có kiểm sốt các hoạt chất. Do vậy

liposome có thể thay đổi hoàn toàn các đặc điểm dược động học của hoạt chất.

- Cấu trúc màng phospholipid của liposome đồng thời cũng là cấu trúc màng

14



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



sinh học của cơ thể sống, do vậy liposome sẽ là chế phẩm y học có tính an tồn.

- Liposome có khả năng được thiết kế để tăng nồng độ thuốc ở những mô đặc

biệt, được coi là dạng thuốc “đích” (targeting drugs) lý tưởng. Liposome tạo ra

nhiều hệ vận chuyển thuốc chọn lọc (selective drug delivery) như các thế hệ

liposome miễn dịch (Immunoliposome) và liposome nhạy cảm với sự thay đổi

của nhiệt độ hoặc pH (Thermal-sensitive liposome và pH-sensitive liposome)[2].

b. Nhược điểm

Mặc dù có rất nhiều ưu điểm nhưng hiện liposome vẫn chưa được sử dụng rộng

rãi do có một số nhược điểm sau:

- Độ ổn định thấp: liposome kém ổn định cả về mặt vật lí, hóa học và

sinh học. Liposome là một hệ khơng đồng pha, ln có khả năng kết tụ của các

tiểu phân trong hệ dẫn đến sự không ổn định. Mặt khác nguyên liệu để

làm lớp vỏ liposome là các lipid rất dễ bị ảnh hưởng của các yếu tố: nhiệt độ,

pH, vi sinh của mơi trường .

- Ngun liệu đòi hỏi phải có độ tinh khiết cao, đắt tiền nên giá thành chế

phẩm cao .

- Đa số các phương pháp bào chế liposome đều sử dụng dung mơi hữu cơ

để hòa tan lipid gây tác động bất lợi đến sức khỏe nguời sử dụng và môi trường.

- Đa số các phương pháp bào chế liposome chỉ thích hợp ở quy mơ phòng

thí nghiệm, rất khó để sản xuất ở quy mơ lớn.

- Tỷ lệ liposome hóa của dược chất thấp, khó mang dược chất có phân tử

lượng lớn [2].

2.1.3 Phân loại

Tùy theo phương pháp bào chế, thành phần lipid, điện tích bề mặt và kích

thước mà các liposome hình thành có đặc tính khác nhau, thường khác nhau về

kích thước, cấu trúc và khả năng nang hóa hoạt chất. Liposome thường được phân

loại dựa theo kích thước và cấu trúc của lớp màng lipid kép. Ngồi ra liposome

còn được phân loại theo cấu trúc lớp vỏ .



15



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



a. Phân loại theo cấu trúc

Xét theo kích thước và số lớp, liposome được chia làm 3 loại chính:

lipoosme đơn lớp, liposome đa lớp (MLV) và liposome nhiều túi (MVV) (bảng

2.1) [3].

Bảng 2.1 Các dạng liposome dựa theo kích thước và số lớp phospholopid

Loại liposome



Ký hiệu



Kích thước (nm)



Số lớp lipid



Liposome đơn lớp nhỏ



SUV



20-100



1



Liposome đơn lớp trung bình



MUV



>100



1



Liposome đơn lớp lớn



LUV



>500



1



Liposome đơn lớp khổng lồ



GUV



>1000



1



Liposome đa lớp nhỏ



OLV



100-1000



<5



Liposome đa lớp lớn



MLV



>500



5-25



Liposome đa nhân



MVV



>1000



-



Màng lipid kép



Hình 2.2 Phân loại liposome theo cấu trúc

Với ưu điểm trên, liposome nhanh chóng thu hút được sự quan tâm của các

nhà bào chế trong nghiên cứu phát triển hệ mang thuốc mới trong cơ thể.



16



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



b. Phân loại theo cấu trúc lớp vỏ

 Liposome quy ước



Là liposome có cấu tạo lớp vỏ chủ yếu là phospholipid và cholesterol. Đây

là dạng lipoosme đầu tiên được nghiên cứu. Liposome quy ước có nhược điểm là

rất dễ bị bắt và phá hủy bởi các đại thực bào trong máu và bởi hệ thống lưới nội

mô (RES) ở gan và lách; khả năng hướng đích còn kém và thụ động, chủ yến

phụ thuộc vào kích thước của lipoosme và khả năng đi qua khe hở thành mạch ở

các mô ung thư, chưa kiểm sốt được khả năng giải phóng dược chất. Mặc dù

vậy, nếu tế bào bị bệnh thuộc hệ thống thực bào đơn nhân thì việc bị bắt giữ khi

di chuyển trong hệ tuần hoàn lại là ưu điểm của các liposome quy ước [4].

 Liposome hiện đại



Liposome lưu thông lâu dài: Để có thể tồn tại lâu trong hệ tuần hoàn, bề

mặt vỏ của các liposome thường được đưa thêm các nhóm phân tử thân nước có

kích thước lớn như PEG, poly(N-2-Hydroxypropyl)methacrylamid, poly-Nvinylpyrrolidon, polyvinyl alcol, phức hợp của L-amino acid với các polyme phân

hủy sinh học. Nhờ đó liposome thốt khỏi sự tấn công của đại thực bào và hệ

thống lưới nội mô tại gan, lách. Do khả năng tồn tại lâu trong vòng tuần hồn nên

khả năng tập trung thuốc của liposome tại mơ đích tăng. Khả năng tập trung tại

mơ đích của các liposome loại này được gọi là hiệu ứng tăng tính thấm và khả

năng lưu (EPR). Các liposome hướng đích nhờ hiệu ứng này được xếp vào nhóm

hướng đích thụ động [4-6].



Hình 2.3 Hiện tượng tăng tính thấm và lưu giữ

Liposome miễn dịch là liposome mang trên bề mặt các kháng thể cặp đơi

đồng hóa trị, đảm bảo sự phân phối thuốc đến các kháng nguyên bề mặt đặc hiệu.

Một số kết quả khả quan đã đạt được trên mơ hình động vật trong ống nghiệm và

17



LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC



NGUYỄN THỊ LAN



trong cơ thể. Mặc dù đã sử dụng kháng thể người để điều trị ung thư nhưng chúng

vẫn chưa được phổ biến rộng rãi trong lâm sàng. Nhiều phân tử đã được phát hiện

trên bề mặt tế bào trong các điều kiện bệnh lý, vì vậy liposome miễn dịch được

xem là một cơng cụ chẩn đoán và chữa bệnh đầy hứa hẹn trong tương lai. Tuy

nhiên tính bám đặc hiệu của liposome với tế bào đích khơng ln ln dẫn đến sự

phân phối thuốc có hiệu quả. Các kháng ngun đích mà tế bào tiếp thu có thể

làm trung gian phân phối thuốc nội bào có hiệu quả. Vì vậy chiến lược tạo ra

Liposome miễn dịch được tối ưu hóa để sự phân phối thuốc và sự tiếp thu nội bào

xảy ra [4, 6].



Hình 2.4 Các loại liposome

A.

B.

C.

D.



Liposome quy ước: a- thuốc tan trong nước; b- thuốc tan trong dầu

Liposome miễn dịch: c,d-kháng thể gắn trên bề mặt liposome

Liposome tồn tại lâu: e-các phân tử PEG

Liposome miễn dịch tồn tại lâu



E.



Các dạng liposome với các chất hướng đích khác



Liposome miễn dịch tuần hồn dài: Đây là loại liposome kết hợp các ưu

điểm của liposome tồn tại lâu và liposome miễn dịch nhằm cải tiến hơn nữa khả

năng mang tới đích của liposome. Đặc điểm cấu tạo của liposome này sẽ có lớp

áo polyme bảo vệ ở bên ngồi và các chất hướng đích sẽ được gắn vào đuôi các

phân tử polyme bảo vệ hoặc gắn lên lớp vỏ liposome [6].

18



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Bảng 5.18 Dữ liệu cho thấy khả năng phóng thích thuốc của PTX………………83

Tải bản đầy đủ ngay(0 tr)

×