Tải bản đầy đủ - 68 (trang)
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Tải bản đầy đủ - 68trang

Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Đau thắt ngực ổn định diễn ra khi tim không đủ oxy cần thiết để đuy trì hoạt động

bơm máu, tình trạng này diễn ra khi hoạt động nâng một vật nặng hay là những

căng thẳng khác của cơ thể dẫn tới tim phải hoạt động vất vả hơn để áp ứng những

tình trạng công việc đó [3].

Những yếu tố ngăn cản việc tiếp nhận oxy của tim như các mảng xơ vữa thành động

mạch. Thành động mạch sẽ trở nên chật hẹp hơn khi các mảng xơ vữa (thành phần

gồm các chất béo, cholesterol, canxi và các thành phần khác hình thành nên máu)

bám lên thành động mạch, phổ biến nhất là các nguyên nhân từ việc rối loạn lipid

máu. Các cục máu đông cũng gây tắc động mạch và làm giảm máu giàu oxy tới tim.

Các yếu tố nguy cơ gây đau thắt ngực ổn định:

-



Béo phì

Tiền sử về bệnh tim mạch

Lipid máu cao hoặc cao huyết áp

Hút thuốc lá

Ít vận động



Ngoài ra còn bao gồm bất kỳ các yếu tố nguy cơ nào làm giảm lượng oxy cần thiết

đến tim. Bữa ăn lớn, thời tiết nóng hay lạnh kéo dài, tập luyện thể dục nặng,

stress… cũng là những nguyên nhân gây đau thắt ngực ổn định.



4.2.6. Tổng quan về các thuốc trị đau thắt ngực

Hiện nay trong phác đồ điều trị đau thắt ngực ưu tiên sử dụng các loại thuốc chống

kết tập tiêu cầu, nhóm statin trong điều trị lâu dài bệnh đau thắt ngực ổn định



[20]



.



Ngoài ra một số các nhóm thuốc khác cũng được sử dụng trong điều trị bệnh đau

thắt ngực như trong Bảng 2.1.1.1.2 [3].



Bảng 2.1.1.1.2 Các nhóm thuốc trị đau thắt ngực

Nhóm thuốc

Hoạt chất

Chỉ định

Tác dung phụ

BetaPropanolol, nadolol, Đau thắt ngực, Suy tim, nhịp tim chậm,

blocker

metoprolol, acebutolol suy tim

ức chế nhĩ thất

13



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Chẹn kênh Amlodipin, nifedipin,

Canxi

felodipin,

isardipin,

nicardipin, diltiazem,

verapamil

Nitrat hữu Nitroglycerin,

amyl



nitrit,

isosorbid

dinitrat,

pentaerythritol

Làm

tan Streptokinase,

huyết khối

urokinase,

anistreptilase

Nhóm mới

Ranolazin



Tổng quan tài liệu



Đau thắt ngực



Tim chậm, ức chế dẫn

truyền nhĩ thất, suy tim

sung huyết, nhức đầu,

chóng mặt, hạ huyết áp

Đau thắt ngực, Đau thắt ngực, nhồi

nhồi máu cơ tim máu cơ tim, tăng huyết

áp, suy tim

Làm tan huyết Có thể gây xuất huyết

khối trị nhồi

máu cơ tim

Đau thắt ngực

Kéo dài QT, táo bón,

buồn nôn, hoa mắt



1.2. GIỚI THIỆU VỀ RANOLAZIN

4.2.7. Cấu trúc

CTCT



Tên khoa học: N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)

propyl)piperazin-1-yl)acetamid

CTPT: C24H33N3O4

KLPT: 427,54 đ.v.C

Ranolazin là một hỗn hợp đồng phân racemic gồm (R)-Ranolazin và (S)-Ranolazin.



4.2.8. Tính chất hóa lý

Ranolazin dihydrochlorid là dạng bột tinh thể màu trắng kết tinh từ methanol/ether,

dễ dàng tan trong nước [8].

Điểm chảy: 164-166 oC [8].



4.2.9. Cơ chế, tác động

14



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Ranolazin là chất ức chế dòng natri vào tế bào ở pha chậm dẫn tới làm giảm nồng

độ natri nội bào và làm giảm sự gia tăng canxi nội bào, làm giảm sự quá tải của

canxi trong thiếu máu cục bộ và tưới máu, giảm sức căng của thất, cải thiện lưu

lượng mạch vành. Ranolazin làm giảm tần số của chứng đau thắt ngực

ranolazin còn hỗ trợ làm giảm các chứng liệt tim

giảm kali huyết chống loạn nhịp tim



[18]



[22]



[26]



. Ngoài ra



, ức chế hERG kênh kali làm



. Ức chế tiết enzym creatin kinase (CK),



lactat dehydrogenase (LDH) và isoenzym CK2 giúp bảo vệ tế bào cơ tim khi xuất

hiện cơn thiếu máu cơ tim cục bộ



[11]



. Ức chế một phần sự oxy hóa acid béo, thay



đổi quá trình chuyển hóa năng lượng ở tim từ quá trình oxy hóa acid béo thành

glucose làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim



[12]



. Cải thiện chức năng nội mô động



mạch, ngăn chặn tiến trình hình thành mảng xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bị đái

tháo đường type 2 [27], cải thiện HbA1c sau một thời gian điều trị đủ dài [32].



4.2.10. Chỉ định

-



Ranolazin điều trị hiệu quả trong đau thắt ngực mãn tính ổn định, bệnh nhân

đã trải qua cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không nghiêm



-



trọng [13].

Chống loạn nhịp tim trên tế bào cơ nhĩ [13].

Kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường [13].

Cải thiện chức năng nội mô, tăng dãn mạch nội mô [13].



4.2.11. Chống chỉ định

-



Suy giảm đáng kể chức năng thận ( ClCr <50ml/phút/1,73m2) [6].

Bị kéo dài khoảng QT từ trước đó [6].

Dùng đồng thời với các thuốc gây nguy cơ kéo dài khoảng QT [6].

Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế vừa phải, mạnh CYP3A (diltiazem) [6].

Quá mẫn cảm với ranolazin hoặc bất cứ thành phần nào trong thuốc [6].



4.2.12. Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của ranolazin là chóng mặt, buồn nôn, táo bón và

đau đầu. Chỉ ít hơn 2% số bệnh nhân bị tác dụng phụ này [13].



15



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Qua tất cả 4 thử nghiệm lâm sàng lớn, ranolazin tại bất kỳ liều nào đều không gây

ra biến đổi lâm sàng đáng kể về nhịp tim hoặc huyết áp trong giống như các nhóm

thuốc khác (nhóm beta-blocker hay chẹn kênh canxi)



[17]



. Đây là một trong những



ưu điểm khi dùng ranolazin thường xuyên và kéo dài.

Ranolazin có thể gây ra một số thay đổi nhỏ thông số như tăng bạch cầu ái toan,

tăng creatinin, giảm hematocrit, và giảm HbA1C ở những bệnh nhân tiểu đường [26].

Ranolazin có thể kéo dài QT một cách phụ thuộc liều, do đó tránh dùng ranolazin ở

bệnh nhân được biết đến dài QT và ở bệnh nhân dùng thuốc có thể kéo dài thời gian

QT [17].



4.2.13. Sử dụng, liều lượng

Sử dụng kết hợp với nhóm chẹn kênh canxi, beta-blocker, nitrat điều trị đau thắt

ngực ổn định



[16]



. Đau thắt ngực mãn tính ổn định bắt đầu với liều 500 mg 2



lần/ngày, tăng dần 1000 mg 2 lần/ngày trong vòng 4-6 tuần [13].



4.2.14. Các chế phẩm có chứa ranlolazin trên thị trường

Được FDA chấp nhận cho phép sử dụng ranolazin trong điều trị đau thắt ngực mãn

tính năm 2006. Hiện nay ranolazin được sản xuất bởi Gilead Sciences dưới dạng

viên nén phóng thích kéo dài 500 mg và 1000 mg sử dụng trong lâm sàng với tên

biệt dược là Ranexa® [26].



1.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP RANOLAZIN

4.2.15. Theo Kluge và các cộng sự

Nhằm nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất piperazin có tác dụng dược lý được

dùng làm thuốc điều trị các bệnh về tim mạch. Năm 1986, Kluge và các cộng sự lần

đầu tiên đã tiến hành các phương pháp khác nhau để tổng hợp dẫn xuất piperazin

này. Một trong những quy trình tổng hợp ranolazin đó được trình bày như Sơ đồ

2.1.1.1.2.1 [24].



16



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Sơ đồ 2.1.1.1.2.1 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kluge và các cộng sự (1986)

Quy trình tổng hợp được tiến hành bao gồm việc tổng hợp dẫn xuất piperazin từ

nguyên liệu guaiacol, sau đó kết hợp với [(2,6-dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl]clorid để hình thành (R,S)-Ranolazin. Quy trình tổng hợp của Kluge phải

tiến hành trong thời gian kéo dài, chưa có báo cáo về hiệu suất và kiểm soát tạp chất

trong quá trình tổng hợp.



4.2.16. Theo R. Agiai và các cộng sự

Quy trình tổng hợp ranolazin của R. Agiai đưa ra nhằm cải tiến quy trình tổng hợp

trước đó của bằng sáng chế Hungary số 192,404. Quy trình đã khắc phục được

những nhược điểm của quy trình trước như tăng được hiệu suất tổng hợp ở cuối quá

trình và tránh được việc phải sử dụng một lượng lớn piperazin gây tốn kém [15], [21].



17



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Sơ đồ 1.3.1.1.1.1 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Agiai và các cộng sự (1991)

Các hợp chất 1-amino-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol và 2-[bis(2-cloroethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)]acetamid được tổng hợp theo hai con đường riêng

biệt, sau đó ranolazin được hình thành bằng phản ứng đóng vòng piperazin. Sản

phẩm thu được cho độ tinh khiết cao và hiệu suất tổng hợp toàn quá trình tốt với

32%.



4.2.17. Theo R. Anders, K. Rasmus và A. Thorleif

Cả hai đồng phân (R)-Ranolazin và (S)-Ranolazin đều được dùng trong điều trị đau

thắt ngực. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng khi điều trị ở liều trị liệu lớn có rất ít sự

khác biệt giữa tác động của hai đồng phân này, tuy nhiên khi dùng ở liều điều trị

thấp hơn thì có sự khác biệt rõ ràng về tác động dược lý của các đồng phân quang

học [16]. Năm 2005, R. Anders và các cộng sự đã tiến hành tổng hợp riêng biệt hai

đồng phân của ranolazin từ (R)- và (S)-3-chloro-1-(2-methoxyphenoxy) propan-2-ol

bằng cách thủy phân bởi xúc tác enzym lipase từ Rhizomucor miehei (Lipozym RM

IM) hoặc lipase B từ Candida antarctica (Novozym 435)

(R)-Ranolazin cho hiệu suất 31% được trình bày dưới đây:



18



[29]



. Quy trình tổng hợp



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Sơ đồ 1.3.1.1.1.2 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Anders và các cộng sự

(2005)



4.2.18. Theo P. Deshpande và A. Chauhan

Để thu được sản phẩm ranolazin trực tiếp dưới dạng rắn mà không cần phải đi qua

phương pháp sắc ký cột mất thời gian và rất tốn kém. Năm 2006, Deshpande và

Chauhan đã đề xuất một quy trình tổng hợp có tính khả thi áp dụng trong sản xuất

quy mô công nghiệp. Ranolazin tổng hợp được chuyển sang dạng muối

dihydroclorid và kết tinh trong nước dưới dạng thô, sau đó được phối hợp với một

số dung môi để kết tinh lại dưới dạng tinh thể và dạng vô định hình. Quy trình tổng

hợp ranolazin tương đối đơn giản, cho hiệu suất toàn quá trình là 52% và không

mất quá nhiều thời gian, dung môi như các quy trình tổng hợp trước đây [28].



19



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Sơ đồ 1.3.1.1.1.3 Quy trình tổng hợp ranolazin theo P. Deshpande và A. Chauhan

(2006)



4.2.19. Theo S. Aalla và các cộng sự

Năm 2009, Zhangu Yao và các cộng sự đã đưa ra quy trình tổng hợp đi từ phản ứng

acyl hóa 2,6-dimethylanilin để tổng hợp dẫn xuất piperazin rồi kết hợp với dẫn xuất

epoxy đi từ guaiacol để tổng hợp ranolazin



[34]



. Tuy nhiên quy trình này vẫn chưa đề



cập đến sự xuất hiện của tạp chất và kiểm soát tạp chất trong quá trình tổng hợp.

Năm 2012, Sampath Aalla và các cộng sự đã tiếp tục nghiên cứu chi tiết sự hình

thành tạp chất, kiểm soát tạp chất, đưa ra quy trình tối ưu hóa tổng hợp ranolazin

với độ tinh khiết 99,9% và hiệu suất toàn quá trình là 47% [31].



Sơ đồ 2.1.1.1.2.2 Quy trình tổng hợp ranolazin theo S. Aalla và các cộng sự (2012)

20



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Quy trình tổng hợp và kiểm soát tất cả tạp chất có thể xuất hiện, tất cả các dung môi

sử dụng trong quá trình được tái sử dụng, piperazin còn dư sau phản ứng được thu

hồi toàn bộ.



4.2.20. Theo D. Kommi và các cộng sự

Hầu hết các quy trình tổng hợp trước đây đều chủ yếu sử dụng đến dung môi hữu cơ

cho hiệu suất thấp, phức tạp và tốn kém. Năm 2013, Kommi và các cộng sự đã tiếp

tục nghiên cứu và đề xuất ra quy trình tổng hợp (R,S)-Ranolazin sử dụng môi

trường nước. Quy trình tổng hợp của D. Kommi bao gồm tổng hợp [(2,6dimethylphenyl)-aminocarbonylmethyl]clorid với hiệu suất 94% và tổng hợp (R,S)Ranolazin với hiệu suất 82% [19].



Sơ đồ 2.1.1.1.2.3 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kommi và các cộng sự (2013)

Quy trình tổng hợp của Kommi cho hiệu suất toàn quá trình cao với 77%, đơn giản

hơn với dung môi sử dụng là nước, giai đoạn tổng hợp ranolazin qua ba bước liên

tục mà không cần tiến hành cô lập các sản phẩm trung gian, đồng thời quy trình

được báo cáo chưa có sự xuất hiện của tạp chất nào trong quá trình tổng hợp.



4.2.21. Phương pháp tổng hợp amid từ ester

Theo Bo Ram Kim và các cộng sự

21



Khóa luận tốt nghiệp 2014



Tổng quan tài liệu



Nhận thấy các phản ứng amid hóa ester ngày càng chiếm vị trí quan trọng trong

nghiên cứu tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Năm 2012, Bo Ram Kim và các cộng sự

đã tiến hành nghiên cứu và cho thấy tert-butoxid là một tác nhân quan trọng cho

việc chuyển đổi gốc ester thành amid. Phản ứng tạo amid thông qua khảo sát các

base khác nhau, trong các dung môi khác nhau và cho sản phẩm amid với hiệu suất

khả quan (14-95%) [14].



Sơ đồ 2.1.1.1.2.4 Phương pháp tổng hợp amid của Bo Ram Kim và các cộng sự

(2012)

Theo T. Ohshima và các cộng sự

T. Ohshima đã tiến hành khảo sát phản ứng tạo amid giữa amin và ester với nhiều

hợp chất khác nhau cho hiệu suất tổng hợp cao (62-99%). Quy trình phản ứng sử

dụng kiểm natri methoxid, dung môi toluen và đun ở nhiệt độ 50 oC. Quy trình phản

ứng của Ohshima sử dụng điều kiện tương đối đơn giản, rẻ tiền cho hiệu suất tổng

hợp cao, dễ dàng ứng dụng vào quy mô sản xuất công nghiệp [32].



Hình 2.1.1.1.2.4.1 Phương pháp tổng hợp amid theo T. Ohshima và các cộng sự

(2012)



22



Khóa luận tốt nghiệp 2014

cứu



Đối tượng – Phương pháp nghiên



CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.4. ĐỐI TƯỢNG- NGUYÊN LIỆU-TRANG THIẾT BỊ

4.2.22. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của đề tài là ranolazin và các hợp chất trung gian:



Hình 3.1.1.1.1.1.1 Ranolazin và các hợp chất trung gian



4.2.23. Nguyên liệu

Các loại nguyên liệu mà chúng tôi sử dụng trong quá trình tổng hợp được trình bày

theo bảng dưới đây [8]:

Bảng 3.1.1.1.2 Các loại nguyên liệu sử dụng trong quá trình tổng hợp

Tên



CTCT và

CTPT



2,6dimethylanilin

C8H11N

epiclorohydrin



KLPT

(đ.v.C)



Chất lỏng, ít tan trong nước, tan trong

alcohol, hình thành dạng muối trong dung

121,18 dich với acid vô cơ mạnh

Điểm sôi: 213-226 oC. Tỷ trọng:0,97-0,99

Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%

92,53



C3H5ClO



Tính chất



Chất lỏng, không hòa tan trong nước, tan

được trong rượu, ether, cloroform,

tricloroethylen

23



Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Tải bản đầy đủ ngay(68 tr)

×