Tải bản đầy đủ
Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu

Tải bản đầy đủ

Header Page 7 of 161.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1. Đặc điểm cấu tạo
2-Thioxoimidazolidin-4-one là dẫn xuất của imidazole – một dị vòng 5 cạnh chứa
2 nguyên tử nitơ ở vị trí 1,3 với 2 nhóm thế thion (C=S) và carbonyl (C=O) ở vị trí số 2
và số 4 với công thức cấu tạo như sau:
O

4

HN 3

5

2

1

NH

S

2. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one
Dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one được tổng hợp thông quá trình biến đổi cấu
trúc của các hydantoin và dẫn xuất của chúng. Tính chất hóa học của hydantoin và các
dẫn xuất của chúng đã được nghiên cứu trong hơn 140 năm qua. Các dẫn xuất của
hydantoin được xem là nhóm dược liệu quan trọng với hoạt tính sinh học cao. Trong
những thập kỷ qua, quá trình nỗ lực nghiên cứu trong ngành công nghiệp dược liệu đã
biến đổi cấu trúc của hydantoin và dẫn xuất của chúng. Bằng cách biến đổi ấy, người ta
đã chế tạo được loại dược phẩm.1-aminohydantoin và đưa vào thị trường. Nitrofurantoin
là một thuốc kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, trong khi
Dantrolene là một loại thuốc giãn cơ xương khá phổ biến [1]. 1-Aminohydantoin,
Azimilide là loại thuốc đầy hứa hẹn để điều trị rối loạn nhịp tim [1]. Phenytoin, thực chất
là 5,5-diphenyl-imidazolidin-2,4-dione, là một thuốc chống co giật sử dụng để điều trị
bệnh động kinh [1].

7

Footer Page 7 of 161.

Header
Page 8 of 161.
Sulfahydantoin
hoạt động như một chất ức chế serine protease [1] và
glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin

được

thấy



ức

chất

chế

glycogen

phosphorylase của cơ và gan có hiệu quả [1].
O

O

NO2
HN
N
H

HN
N
H

N
N

O

N
N

H
NH
N
O

O

Hydantoin

Nitrofurantoin

O

O
OEtt

O
HN

HN NH2.HCl
NH2

HN

NH

O

N

O

H, EEtt3NN
EEttOH,
O

O

N
R
S
NC
R''N
CS
R

O

xtt:: H
H55P
PM
MO
O1
V22O
O4
x
10
0V
4
EttO
orr C
Ho
OH
H3C
CH
CN
E
3 N

RR

N
HH

O

O
NH
R== CH3, C2H5, C6H5
RR''== C2HH5, C6HH5

OEEtt

NN

RH N
O

N

S

R'

Phenytoin

Thiohydantoin

Hình 1: Hydantoin và một số dẫn xuất
Thiohydantoin (2-Thioxoimidazolidin-4-one) là dẫn xuất của imidazolidine có
hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm...), kháng
ung thư, kháng viêm, kháng HIV, chống tăng huyết áp...[2]. 2-Thioxoimidazolidin-4-one
cũng được thấy trong thành phần của thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin
và điều trị chức năng tim mạch[3]. Ví dụ như, 5-[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)methylidene]2-thioxoimidazolidin-4-one (A) đã được sử dụng với tác dụng chống HIV [4]; 4methylene-2-thiohydantoin (B) thể hiện khả năng kháng Cycline Dependant Kinase
(CDK) và hoạt động chống Leishmanial [4]; Hợp chất C được khẳng định có vai trò tích
cực trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt [4]; trong khi đó 3-[(1-methyl-2,6-diphenyl
piperidin-4-yliden)amino]-2-thiohydantoin (D) đã được chứng minh có hoạt tính kháng
khuẩn rất đáng quan tâm [4].
8

Footer Page 8 of 161.

Header Page 9 of 161.
O

H
N

S

S

NH

R
N

NH

O

N
H

Ar
R= ankyl, phenyl

A

B

CH3

S

N

R
N

Ar

N

S

R1
O

R2
R= ankyl, phenyl
C

N
HN

N
O

D

Hình 2: Một số dẫn xuất của thiohydantoin
Từ những nghiên cứu về hydantoin và thiohydantoin, trong nhiều năm qua, các
nhà nghiên cứu đã tìm cách tổng hợp nhiều hợp chất có chứa dị vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one theo nhiều phương pháp khác nhau.
Các tác giả [4] đã tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one từ N-aryl hoặc Nalkylmaleimide và semicarbazide hydrochloride, sau đó đem sản phẩm thu được phản
ứng với ethyl hoặc phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH hoặc CH 3 CN với sự có
mặt của H 5 PMO 10 V 2 O 4 như là chất xúc tác:

9

Footer Page 9 of 161.

CH3

Header Page 10 of 161.

O
O

CH3

NH2NHCSNH2
EEttaannool

O

N
O

NHHCSNHH2

O

ClCH2COOEtt/AccONaa

N N
O

O

O

S

CH3

S

CH3

NCOCH3

NN NN
AAcc2O
O

O

NH

O

Trong nghiên cứu này, các tác giả đã thay đổi các dung môi phản ứng phản ứng
khác nhau trong điều kiện có hoặc không có H 5 PMO 10 V 2 O 4 làm xúc tác, cũng như khảo
sát thời gian xảy ra phản ứng để tìm ra điều kiện phản ứng tối ưu, sau đó đánh giá khả
năng kháng khuẩn của các sản phẩm thu được. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6 sản phẩm
chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one thu được đều có khả năng kháng ít nhất một
trong 4 loại vi sinh vật E.coli, Staphylococcus faecalis, Enterococcus faecalis,
Pseudomonas aeruginosa.
Phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one là cho thiosemicarbazone – sản phẩm của phản ứng ngưng tụ
giữa thiosemicarbazide với các aldehyde – tác dụng với ethyl chloroacetate khi có mặt
natri acetate:

10

Footer Page 10 of 161.

Header Page 11 of 161.
CHO

HC

N

NH2NHCSNH2
R

Etanol

O

S
H
N

NH2

HC

N3

N

ClCH2COOEt/AcONa

4

5
1
2 NH

S

R

R

Hợp chất chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one được tổng hợp theo phương
pháp trên có thể sử dụng dãy chất ban đầu là các aldehyde chứa vòng thơm hoặc các hợp
chất carbonyl khác.
Sử dụng phương pháp này, các tác giả [5] đã tổng hợp được một số dẫn xuất chứa
dị vòng chất 2-thioxoimidazolidin-4-one theo sơ đồ tổng hợp sau:
NH2

S
O

N

N
R1

CH3

(1)

N

NH2NHCSNH2
R2

EtOH

NH

R1

CH3

R2

(2)
ClCH2COOEt/AcONa

3a: R1= H, R2 = H
3b: R1= Cl, R2 = Cl
3c: R1= OH, R2 = OH
3d: R1 = OCH3, R2 = OCH3
3e: R1 = NO2, R2 = NO2
3f : R1 = N(CH3)2, R2 = N(CH3)2

H
N

S
N

R1

N

N
3
( ) CH3

O

R2

11

Footer Page 11 of 161.

Header Page
12 các
of 161.
Trong
hợp chất đã tổng hợp được, ngoại trừ (3d) chỉ kháng được S.aureus,
E.Coli, các hợp chất còn lại đều kháng được S.aureus, E.faecalis, E.Coli, P.aeruginosa.
Sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one theo phương pháp
trên, các nhà nghiên cứu còn nghiên cứu chuyển hóa các chất này, trong đó phương pháp
thường thấy là đưa các nhóm thế vào hai vị trí 1 và 5 trên vòng imidazonlidine.
Vị trí số 5 trên vòng imidazonlidine là vị trí của nhóm methylene linh động, các
tác giả [6] đã thực hiện phản ứng ngưng tụ để gắn một aldehyde chứa vòng thơm vào vị
trí này, sau đó dùng hydroxyl amine để đóng vòng isoxazole hoặc dùng phenyl hydrazine
để đóng vòng pyrazol theo sơ đồ phản ứng dưới đây:
O

S
CHO

HC

N

H
N

NH2

HC

N3

N

ClCH2COOEt/AcONa

NH2NHCSNH2

4

5
2 1NH

S

Etanol

Cl

Cl
RCHO

Cl

S

S
NH

HC

N

HC

N

N

C6H5-NH-NH2

N N

N

H
NH

O

Cl

NH2OH.HCl

R
R
Cl

S
NH
HC

N

N
N O

Cl

R

12

Footer Page 12 of 161.

Header Page
13tàiofliệu
161.
Theo
[7], các nhà nghiên cứu sử dụng các tác chất khác nhau là ethyl 3chloropropionate, dimethyloxalate, muối diazonium trong các dung môi và điều kiện
khác nhau để định hướng và gắn các nhóm vào vị trí số 1 hoặc vị trí số 5 trên vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one.
S
H3C

H3C

O

S

N
N
H

NH2NHCSNH2

NH2

S

Etanol
CH3

CH3
ClCH2COOEt/AcONa
S
H3C

N

2
N3 1NH
4 5

SO

CH3

DMF
ONa/
c
A
t/
OE
H 2CO
C
H
ClC 2

N

H3C
N

N

SO

N+Cl-

(COOCH3)2/ Na/ Xylene
S

O

S
H3C

ArN

N

OEt

N

S
H3C

NH

SO

N

N

NH

O
OEt

SO

N N Ar

O
CH3

CH3

CH3

Nguyên tử nitơ ở vị trí số 1 trên vòng 2-thioxo-imidazonlidin-4-one có tính
nucleophile. Vì thế, có thể gắn nhóm –CO-CH 3 vào vị trí số này trên cơ sở phản ứng acyl

13

Footer Page 13 of 161.

Header
161.
hóaPage
amin, 14
thựcofhiện
bằng cách đun hồi lưu hợp chất chứa dị vòng thioxoimidazolidin-4one với anhydride acetic.
Theo tài liệu [8], sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazolidine-4-one, các
tác giả dùng anhydride acetic để gắn nhóm (-CO-CH 3 ) vào vị trí số 2, sau đó ngưng tụ
tiếp với aldehyde có chứa vòng thơm để gắn gốc arylidene của aldehyde này vào carbon
ở vị trí số 5. Tác giả cũng đã thực hiện tổng hợp sản phẩm cuối theo trình tự ngược lại tức
là gắn aldehyde có chứa vòng thơm vào vị trí số 5 trước, sau đó mới acyl hóa để gắn gốc
(-CO-CH 3 ) vào vị trí số 1.

S
Ph

N

O

N
N

C
S

S
2

N3

Ac2O

4

1NH
5

(4) O

S

ArCHO

4-ClC6H4CHO

AcONa
AcOH

S

O
Ph

N
N

NH2

N

O

(5)

NH

Ph
N

Ph

PhCH C

ClCH2COOEt/AcONa

NH2NHCSNH2

Ph CH CHCHO

N
N

N

NH

Ac2O
O

C6H4Cl-4

(6)

O

Ar

(7)

Các hợp chất (4), (6), (7) có khả năng kháng cả 5 loại vi sinh vật Eshrsia,
Staphylococcus, Proteus, E.coli, Salomonella. Hợp chất (5) có khả năng kháng Eshrsia,
Staphylococcus, E.coli, Salom onella .
14

Footer Page 14 of 161.

Header Page
15các
oftài161.
Theo
liệu [9], bằng cách sử dụng hợp chất có nhóm cacbonyl ban đầu là 3acetyl coumarin sử dụng quy trình tổng hợp tương tự, các nhà nghiên cứu cũng tổng hợp
được hợp chất có gắn nhóm acetyl vào dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one ở vị trí
nguyên tử nitơ số 1 .

O
S

HH
HC N N

HC N N

NH2

NH
CH3COONaa

++ ClCH2COOC2H5

++ C2H5OH++ HCl

S

Ettaannool

R

RR

Sử dụng các aldehyde có chứa vòng thơm, các tác giả [10] cũng tổng hợp được
dẫn xuất của thiohydantoin theo cách tương tự.
S
CHO

HC

R1

H
N

N

C

NH2

R1
NH2NHCSNH2

R2

S

O
N

HC

N

C

CH3

ClCH2COOEt/AcONa

R2

S
NH

N
HC

R1

N

N

R1

O

O

Ac2O

R2
R2

15

Footer Page 15 of 161.

Header
Page
16 oftương
161.tự, sử dụng tác chất ban đầu là 4’-methylacetophenone, các tác giả
Bằng
quy trình
[11] đã tổng hợp hợp được dẫn xuất của thiohydantoin và khảo sát hoạt tính sinh học của
chúng.
S
CH3

NH2NHCSNH2

H3C

N
H3C

O

ClCH2COOEt

O

N
N

N

CH3

Ac2O

S
N

H3C

CH3

N

NH

CH3

O

(10)

NH2

CH3
(8)

S
H3C

N
H

(9)

O

O

H
S
S

O

N
H3C

N

N

CH3

CH3
O
(11)

S

Các hợp chất (8), (9), (10), (11) đều thể hiện hoạt tính sinh học, trong đó chất (8)
có khả năng kháng Staphylococcus faecali, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Aspergillus
fumigatus, Geotrichum candidum, Candida albicans; các chất (9), (10), (11) có khả năng
kháng cả 8 loại vi sinh vật kiểm định là Staphylococcus faecali, Bacillus

ubtilis,

Pseudomonas aeruginoca, Escherichia coli, Aspergillus fumigatus, Geotrichum
candidum, Candida albicans và Syncephalastrum racemousum.
Trong tài liệu [12], các tác giả đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa nhóm acetyl
của dị vòng thiahydatoin bằng phương pháp tương tự. hình:

16

Footer Page 16 of 161.

Header Page 17 of 161.

HO
COCl

MeO

CHO
OMe

Pyridine/DMF

CO2

CHO

NH2NHCSN
H2
Etanol
S

MeO

CO2

H
N

N

C
H

NH2

C

ClCH2COOEt/ AcONa
S
MeO

CO2

C
H

N

(12)

N

NH

O

Ac2O
S
MeO

CO2

N

C
H

N

O
N

(13)
O
n
A hydrideMeO
Benzen khan
S
MeO

HC
A= O
C
O

N

O
C

,
O

H
C N
O
C O,
C

CO2

O

A

N

(14)

O

H
C N
O
C O or O
C

O
N

CH3

H
C N
O
C O
C

Kết quả chỉ ra rằng hợp chất (12) có khả năng kháng Bascillus cereus (G+),
Escherichichia coli (G-), hợp chất (13) có khả năng kháng cả 4 loại vi sinh vật
Staphylococus aureus (G+), Bascillus cereus (G+), Escherichichia coli (G-) và
Psenudomonsaeru ginosa (G-), hợp chất (14) chỉ có khả năng kháng Bascillus cereus
(G+).
17

Footer Page 17 of 161.