Tải bản đầy đủ
2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole

2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole

Tải bản đầy đủ

Header Page 18 of 161.

1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)
I 2 /KI khi có mặt NaOH.
RCONHNH2 + S

C

N

C2H5OH

F

S

NHNHOCR
H
C N

F

(a) HgO/C2H5OH or
(b) I2/KI/NaOH
N

N

R
F
O

Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các
dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử H 2 O trong sự có mặt của tác nhân dehydrate
hóa. Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl 3 hay SOCl 2 hoặc H 2 SO 4 khi
đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29].
N

RCONHNHCOR'

N

-H2O
R

R'

O

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương
pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với
POCl 3 ; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này
rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]:
N

2RCOOH

+

N2H4.2HCl

N

POCl3
R

O

R

Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid
carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó phản
ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.
Phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong môi trường kiềm. Áp dụng phương
pháp này, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

Footer Page 18 of 161.
17

Header Page 19 of 161.
OH

N

OH
CONHNH2

N
SH

CS2

O

EtOH, KOH

Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]:
NH2

N

N

ClCH2COOOC2H5

90% HCOOH
NH2

N
H

N
CH2COOC2H5

NH2NH2.H2O

N

N

N

CS2/KOH
O

N

SH
N

R

CH2CONHNH2

N
NHCOCH2Cl

N
N
O
S
N

CH2CONH

R

N

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại 8 loại vi khuẩn
(Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm
(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31].
Do carbon disunfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi
trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [32]
đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng
thiocarbamoyl

hóa

5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide

tetramethylthiuram disunfide qua sơ đồ sau:

Footer Page 19 of 161.
18

với

tác

nhân

Header Page 20 of 161.
OH

N

N

OH

SH

CONHNH2

+

-H2S, -S

S

S

O

3-4h

(CH3)2NCSSCN(CH3)2

NHCOCH3

NHCOCH3

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyển hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thế
của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-αchloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu
được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:
OH
N

N

OH

SH

N

N

O
ClH2CCHN
NHCOCH3

O
800

,

SCH2CONH

X

O

NaOH 10%

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

NHCOCH3

X

Theo tài liệu [32], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt
độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo
sơ đồ sau:
OH

OH

N

N
O

N

N

H
N

SH ClH CCHN
2
X

O
800,

O
X

NaOH 10%

NHCOCH3

NHCOCH3

X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3

Nhóm tác giả [32] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các sản phẩm 2arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden
Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các
chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi
sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

Footer Page 20 of 161.
19

Header Page 21 of 161.

vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men:

C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được
đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5µg/ml.
Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học
do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa
polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn
dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32].
Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất aryl-1,3,4oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất amide
chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

Footer Page 21 of 161.
20

Header Page 22 of 161.
1.

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

Sơ đồ tổng hợp
OH

OH

OH

OH

COOCH3

COOCH3

COOH
CH3OH/H2SO4

CONHNH2
N2H4

KI
NaClO, 0-50C

(1)

I

I
(3)

(2)

OH
OH

N

(4)

TMTD , 3h
-H2S , -S

N

N

N
1. NaOH 2%
O

O

Y

SCH2CONH

2. ClCH2CONH-Ar , 60o , 2h

SH

(5)

(6a-e)
I
I

2. Thực nghiệm
2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2)
2.1.1 Phương trình phản ứng:
O
COOH

O
CH3

OH
+

HO

OH

CH3

+

H2O

2.1.2 Hóa chất
Acid salicylic: 60g

Benzen: 100ml

CH 3 OH: 150 ml

H 2 SO 4 đậm đặc.

NaOH 2N

2.1.3 Cách tiến hành
Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 150 ml CH3OH rồi cho từ từ
khoảng 8–10ml H 2 SO 4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ
30-36 giờ. Sau đó cất bớt methanol ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp. Để nguội hỗn
hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi không còn chất rắn xuất
hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn. Trung hòa chất rắn thu được và chuyển hết

Footer Page 22 of 161.

21

Header Page 23 of 161.

chất rắn thu được dưới dạng lỏng bằng acid HCl (1:1). Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch
NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether thu được ester. Sản phẩm tạo
thành được chuyển hóa ngay thành dẫn xuất chứa iod mà không tinh chế.
2.1.4 Kết quả
Thu được 35,9 g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió. Sản phẩm được dùng

ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế.
2.2

Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

2.2.1 Phương trình phản ứng
→ I 2 + NaCl + 2KOH
2 KI + NaClO + H 2 O 
O

O

O

OH

O
CH3

CH3

OH
+

I2

+

HI

I

2.2.2 Hóa chất
Methyl salicylate (2) : 9,16 g

CH 3 OH : 182 ml

Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90 ml

KI rắn: 9,96 g

Na 2 S 2 O 3 10% : khoảng 90 ml

NaOH 2N

HCl 2N

2.2.3 Cách tiến hành
Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH 3 OH vào đặt trên
máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol)
vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng
vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml
nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại.
Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ
nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na 2 S 2 O 3 10% ( khoảng 90ml). Acid hóa hỗn hợp
phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh
lại bằng C 2 H 5 OH.
2.2.4 Kết quả
Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt.
Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0 nc = 73-740C).

Footer Page 23 of 161.
22