Tải bản đầy đủ
3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Tải bản đầy đủ

Header Page 10 of 161.

COOH

COOH

ONa

OCH3
+

CH3I

+

NaI

(1)
COOH

COOH
ONa

OCH3
+

+ (CH3O)2SO2

CH3OSO2ONa

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là
phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm
OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất
thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm
hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các
phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:
COOH

COOH
OH
+

CH3COCl

OCOCH3

Pyridine

+

HCl

(2)
COOH

COOH

OH
+ (CH3CO)2O

OCOCH3

pyridine

+

CH3COOH

(2)
1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH
Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính
chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối,... Nhóm này
còn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (S N 2(CO)) như tác dụng

Footer Page 10 of 161.
9

Header Page 11 of 161.

với amin; tác dụng với ancol (CH 3 OH, C 2 H 5 OH,...); phản ứng với SOCl 2 , PCl 5 , PBr 5 .
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:
OH

OH

CONH2
+

COOH
+

NH3

H2O

(3)
OH

OH
COOH

COOC2H5

Acid

+

+ C2H5OH

H2O

(4)
OH

OH
COOH

COCl
PCl5

+

+

HCl

+ POCl3

+

HCl

+ SO2

(5)
OH

OH

COCl

COOH
SOCl2

+

(6)
Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây
cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, người ta đã thay
thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ
sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản phẩm
(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng
có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]
COR

CONH2

OH

OC2H5

R= OCH 3 : Methyl salicylate

Ethenzamide

Footer Page 11 of 161.
10

Header Page 12 of 161.
NHCOCH 3 : Salacetamide
O

NH

O

CH2CH2Cl

Chlothenoxazin
(Valmorin)
1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm
Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế S E Ar, có thể tạo
thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO 2 , I, Cl,
Br,…
Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng
nitro hóa trực tiếp acid salicylic:
Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được
dẫn xuất mononitro (6).
OH

OH
COOH
+

HNO3

COOH

H2SO4

+

40-60O C

H2O

NO2

(6)
Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO 2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):
OH

OH
COOH

COOH
6[H]

Fe + HCl
+

NO2

2H2O

NH2
(7)

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4thiadiazole theo sơ đồ sau:

Footer Page 12 of 161.
11

Header Page 13 of 161.
OH

OH
C2H5OH

COOH

O

H2N

H2N

OC2H5

C

H2SO4

1. NH2NH2

2. Ar-NCS
OH

H2N

C

NH NH C

O

S

OH

N

N

H2N

OH

2 SO
4

OH

N

N

N

N

Ar

Ar

SH

N

H

NH2NH2

N
H4
Na O

NH Ar

N
H

N

Ar

H2N

S

N
H

H2N

NH2

Ar = p -CH3C6H4, p -CH3OC6H4, p-ClC6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)
theo sơ đồ chuyển hoá như sau:
OH

OH

OH
COOH

CH3OH

C

H2SO4

O

H2N

H2N

OCH3

(CH3CO)2O

C

OCH3

O

H3COCHN

NH2NH2

OH

OH

N

N

TMTD
SH

O
H3COCHN

H3COCHN

C
O

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

Footer Page 13 of 161.
12

NHNH2

Header Page 14 of 161.

OH

OH

O2N

COOH
2 HNO3

+

COOH

H2SO4

+

80-90O C

2 H2O

NO2

(8)
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng
kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20].
OH
NH2

PCl3

COOH

NO2

O2N

CONH

120-125OC

NO2

NO2

OH

(9)

Nếu thay nhóm NO 2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác
dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus
feacalis, Staphylococcus aureus[20].
OH

OH
COOH
Cl2

+

COOH

AlCl3

+

toC

HCl

Cl

(10)
OH

OH
COOH
+

Br2

COOH

AlBr3

+

toC

HBr

Br

(11)
So với clo và brom, phản ứng thế iod vào nhân thơm diễn ra khó khăn hơn nên
dẫn xuất iodosalicylic thường được điều chế bằng những phương pháp khác so với dẫn
xuất brom hoặc clo [17]:

Footer Page 14 of 161.
13

Header Page 15 of 161.

COOH

COOH

OH

OH

+ CO2 + NaI + H2O

I2 + NaHCO3

+

I

(12)
Thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 0-50C) thì sẽ thu được dẫn
xuất monoiodo [17]
O

O

O

O

CH3

CH3
OH

OH

0-50C

I2

+

+

NaClO

HI

I

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo
sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng
như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus... và tác dụng yếu trên Escherichia
coli và Pseudomonas aeruginosae [21].
OH
I

I
NH2

COOH

CONH

PCl3
120-125OC

I

I

OH

(13)

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:
S

OH

C

OH

N
Cl

NH2

COOR

Cl

NH C NH
S

(14)

R= CH 3 , C 2 H 5 , CH(CH 3 ) 2

Footer Page 15 of 161.
14

COOR

Header Page 16 of 161.

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu

hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng
sinh [22].
2. Giới thiệu về hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
2.1 Đặc điểm cấu trúc
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và
hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

N

O
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị
vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm.
Theo tài liệu [28], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị
như ở bảng 1.1.
Bảng 1.1 Độ dài liên kếtvà góc liên kết
a

4 N
E

e
5

N 3
A

D

B
C

d

O
1

Liên kết

b

Độ dài liên kết
(pm)

2

c

Góc

Góc liên kết
(o)

A

139.9

A

105.6

B

129.7

B

113.4

C

134.8

C

102.0

D

134.8

D

113.4

E

129.7

E

105.6

Footer Page 16 of 161.
15

Header Page 17 of 161.

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí

nghiệm độc lập [23]. Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của
nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như:
chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được
nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và
virus HIV-I [27].
2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole
Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate
hydrazine ở áp suất khí quyển [23].
O
O

to

HC HN N CHOC2H5

+

N

C2H5OH

N

Nhiều nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (11) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization)
thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương
pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [7] đã khẳng định hiện tượng hỗ
biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí.
N N
Ar

O
(11)

N NH
SH

Ar

O

S

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng
hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có
mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23].
Ar
Ar

Ph

O

N
N
O

IPh(OAc)2, CH2Cl2

N

N

N
N

N
NH

Ar'

Ph

Thiosemicarbazide được tạo thành trong phản ứng của hydrazide với
arylisothiocyanate là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài
liệu [23], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng

Footer Page 17 of 161.
16

Ar'