Tải bản đầy đủ
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN

Tải bản đầy đủ

Header Page 21 of 161.

O
a

N
HN
O

O

b
c

a
b
49a

Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
49a.
Dựa vào phổ 1H-NMR của hợp chất 49a (hình 1), tín hiệu tại δ = 9,54 ppm có
cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Các
tín hiệu từ 7,03 ppm đến 7,61 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Trong đó,
tín hiệu doublet tại δ = 7,60 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết
cho proton của CH a , tín hiệu tại δ = 7,31 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2
dạng triplet được quy kết cho proton của CH b , tín hiệu tại δ = 7,05 ppm (J = 8 Hz) có
cường độ tích phân bằng 1 dạng triplet được quy kết cho proton của CH c .
Các cụm tín hiệu tại δ = 4,18-4,28 ppm (1H, multiplet), δ = 3,33-3,45 ppm (2H,
multiplet), δ = 2,18-2,22 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,78-1,93 ppm (3H, multiplet) được
quy kết cho proton của CH và CH 2 vòng pyrrolidine.

Footer Page 21 of 161.

Page 17

Header Page 22 of 161.
Các tín hiệu singlet tại δ = 1,41 ppm và tại δ = 1,28 ppm có cường độ tích phân
lần lượt bằng 3 và 6 được quy kết cho proton CH 3 của nhóm tert-butyl.
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 49b-c cũng tương tự hợp chất 49a. Kết
quả quy kết của các hợp chất 49a-c được trình bày như trong bảng 5.
Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c
O
N
HN
O

O

X

49a (X = H)
49b (X = Cl)
49c (X = CH3)

Proton

NH

Hợp chất
49a

49b

49c

(DMSO-d 6 )

(CDCl 3 )

(CDCl 3 )

9,54 (1H, s)

9,60 (1H, s)

9,34 (1H, s)

CH và CH 2 vòng 4,18-4,28 (1H, m)

4,45 (1H, s)

4,20-4,55 (1H, m)

pyrrolidine

3,33-3,45 (2H, m)

3,20-3,60 (2H, m)

3,20-3,62 (2H, m )

2,18-2,22 (1H, m)

2,53 (1H, br)

2,54 (1H, br)

1,78-1,93 (3H, m)

1,8-2,05 (3H, m)

1,95 (3H, m)

H Ar

7,60 (2H, d, J = 10, 7,46 (2H, d, J = 10)

7,39 (2H, d, J = 7,5)

CH a )

7,25 (2H, s)

7,11 (2H, d, J = 7,5)

1,45 (9H, s)

1,47 (9H, s)

7,31 (2H, t, J = 5, J =
10, CH b )
7,05 (1H, t, J = 5; J =
10, CH c )
CH 3

của nhóm 1,41 (3H, s)

tert-butyl

1,28 (6H, s)

H nhóm thế

Footer Page 22 of 161.

-

-

2,3 (3H, s)

Page 18

Header Page 23 of 161.
Trên phổ IR của các hợp chất, ta thấy xuất hiện các mũi của liên kết C=O amide tại
1674 cm-1 (49a), 1674 cm-1 (49b) và 1672 cm-1 (49c) chứng tỏ các nhóm acid carboxylic
trong proline đã ghép cặp với nhóm amino của các dẫn xuất aniline. Kết quả IR của các
hợp chất 49a-c cũng được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49a-c
Hợp chất

ν

49a

49b

49c

N-H

3450, 3317

3287

3286,3323

C-H

2970

2877, 2978

2974, 2877

C=O

1674

1674

1672

III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide
trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide
trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide
trifluoroacetate (50c)
O

O

N

TFA:DCM (1:1)

HN
O

O

49a-c
0,35 mmol

X

2h, rt

N
H H

HN

CF3COO

X

50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)

Các N-Boc-L-prolinamide được gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic
trong DCM (tỉ lệ thể tích 1:1) dưới điều kiện khí trơ tại nhiệt độ phòng. Sản phẩm sau khi
gỡ bảo vệ thu được dưới dạng muối triflate. Hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng không qua
quá trình tinh chế sản phẩm mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng
Mannich.
Kết quả chấm sắc ký bảng mỏng chỉ thấy xuất hiện một vết duy nhất của muối
triflate.

iều này chứng tỏ độ chuyển hoá của các quá trình gỡ bỏ nhóm Boc là 100%.
Ɖ

Các sản phẩm 50a-c được định danh thông qua phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng.

Footer Page 23 of 161.

Page 19

Header Page 24 of 161.

Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a.
Do sản phẩm không được tinh chế nên chúng tôi tiến hành xác định các sản phẩm
50a-c dựa vào phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Kết quả trên phổ 1H-NMR không
còn các tín hiệu của nhóm tert-butyl.
Tín hiệu singlet tại δ = 10,28 ppm được quy kết cho proton linh động của NHCO.
Tín hiệu broad singlet δ = 11,67 ppm được quy kết cho các proton linh động của +NH 2 .
Các tín hiệu tại δ = 7,52 ppm (2H, doublet, J = 8 Hz), δ = 7,29 ppm (2H, multiplet)
và tại δ = 7,13 ppm (1H, triplet, J = 8 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm.
Các tín hiệu tại δ = 4,90 (1H, broad singlet), 3,41 – 3,46 ppm (2H, multiplet), =
2,48 – 2,60 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,85-2,16 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho
proton của CH và CH 2 vòng pyrrolidine.

Footer Page 24 of 161.

Page 20

Header Page 25 of 161.
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 50b-c cũng tương tự hợp chất 50a. Kết
quả quy kết của các hợp chất 50a-c được trình bày như trong bảng 7.
Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl 3 , δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c
O
N
H H

HN

CF3COO

X

50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)

Hợp chất

Proton

50a

50b

50c

NHCO

10,28 (1H, s)

9,78 (1H, s)

9,97 (1H, s)

+

11,67 (1H, br)

10,53 (1H, s)

9,45 (1H, s)

7,56 (1H, br)

7,74 (1H, s)

CH và CH 2 vòng 4,90 (1H, br)

4,81 (1H, br)

4,70 (1H, s)

pyrrolidine

3,41-3,46 (2H, m)

3,35-3,50 (2H, d)

3,25-3,45 (2H, m)

2,48-2,60 (1H, m)

2,42-2,55 (1H, m)

2,40-2,50 (1H, m)

1,85-2,16 (3H, m)

2,06-2,16 (3H, m)

2,02-2,15 (1H, m)

NH 2

1,90-2,02 (2H, m)
H Ar

7,52 (2H, d, J = 8)

7,41 (2H, d, J = 9)

7,30 (2H, d, J = 8,5)

7,29 (2H, m)

7,25 (2H, d, J = 9)

7,07 (2H, d, J= 8,5)

7,13 (1H, t, J = 8)
H nhóm thế

-

-

2,28 (3H, s)

3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
O

O

NH2
H

0,35 mmol 50a-c
+

O

HN

+
THF, 64-66oC, 4,5h

1,0 mmol

1,1 mmol

3,0 mmol
51

Footer Page 25 of 161.

Page 21

Header Page 26 of 161.
Các chất 50a-c được sử dụng có mặt trong phản ứng Mannich ba thành phần của
benzaldehyde, aniline và acetophenone để tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3(phenylamino)propan-1-one 51.
Với 50b và 50c, phản ứng được tiến hành trong dung môi THF tại nhiệt độ 6466°C trong 4,5h. Riêng 50a được tiến hành trong điều kiện không dung môi. Kết quả tổng
hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 với sự có mặt của các prolinamide
được trình bày trong bảng 8 sau:
Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác
50a-c
STT
1
2
3

Xúc tác
50a
50b
50c

Hiệu suất (%)
86,6
77,1
69,7

Kết quả bảng 8 cho thấy sự có mặt các L-prolinamide 50a-c trong phản ứng
Mannich khiến phản ứng diễn ra thuận lợi. Sản phẩm 51 thu được đạt hiệu suất cao nhất
(86,6%) khi có mặt 50a. Hiệu suất khi sử dụng L-prolinamide 50b và 50c lần lượt là
77,1% và 69,7%.

ều này có thể giải thích là do trong trường hợp prolinamide 50a, phản
Ɖi

ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi.
Sản phẩm base Mannich, 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51, được xác
định cấu trúc dựa vào phổ 1H-NMR. Kết quả được chúng tôi trình bày như trong bảng 9.

Footer Page 26 of 161.

Page 22

Header Page 27 of 161.
Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl 3 ) (δ, ppm và J, Hz) của 51

O
NH
51

H Ar

H Ar

H Ar

H Ar

H Ar

H Ar

H Ar

H Ar

CH

NH

CH 2

7,90

7,56

7,45- 7,32

7,23

7,08

6,66

6,56

5,00

4,63

3,53-

(2H,

(1H, t,

(2H, d

(1H,

(1H,

d,

J=7,5) (4H,

dd,

br)

J=7,5)

7,42

(2H, t, (2H, t, (2H, t, (1H, t,
J=7,5)

J=7,5)

m)

J=7,5) J=7,5)

J=7,5)

J=5,

3,41
(2H,
m)

J=2,5)

Dựa vào phổ 1H-NMR, các tín hiệu từ 6,56 ppm đến 7,9 ppm được quy kết cho các
proton của nhân thơm (3 vòng thơm).
Tín hiệu tại δ = 5,00 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng doublet-doublet (J =
5 Hz; J = 2,5 Hz) được quy kết cho proton của CH.
Tín hiệu tại δ = 4,63 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng broad singlet được
quy kết cho proton linh động của NH.
Cụm tín hiệu tại δ = 3,53-3,41 ppm có cường độ tích phân bằng 2 dạng multiplet
được quy kết cho proton của nhóm CH 2 .
Kết quả phổ 1H-NMR phù hợp với các kết quả của phổ IR (phụ lục 16) gồm:
 Vân hấp thụ sắc nhọn ở khoảng 3387 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên
kết N-H trong phân tử.
 Các đỉnh hấp thụ tại 1674 cm-1đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O.

Footer Page 27 of 161.

Page 23

Header Page 28 of 161.
 Các vân hấp thụ của Csp3-H no thể hiện ở vùng 3055 - 2877 cm-1.
 Trong vùng 1597-1388 cm-1, phổ xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng các liên kết
Csp2-H của vòng benzene phù hợp với công thức của sản phẩm.
Các kết quả quy kết trên hoàn toàn phù hợp với số liệu đã công bố trước đây.[27]

Footer Page 28 of 161.

Page 24

Header Page 29 of 161.
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
4.1 Kết luận
Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
-

Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline.

-

Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về
được các kết quả khả quan.

4.2 Kiến nghị
Do thời gian chưa dài và gặp nhiều hạn chế về mặt kĩ thuật nên chúng tôi chỉ dừng
lại ở việc tạo prolinamide với các duẫn xuất của aniline tại vị trí para và số nhóm thế còn
chưa thực sự đa dạng. Để đề tài này được phát triển tiếp sau đó chúng tôi đề nghị hướng
tiếp theo là:
-

Tạo thêm xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác
nhau và thêm những nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline dùng để
ứng dụng vào khảo sát Mannich.

-

Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để
làm phong phú thêm kết quả.

-

Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên
phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide.

-

Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho
phép.

Footer Page 29 of 161.

Page 25

Header Page 30 of 161.

Tài liệu tham khảo
[1]

T.W. Graham Solomons and Craig B. Fryhle, Organic chemistry, 10th edition, 1087-

1089, 894-895.
[2]

Zoltan G. Hajos, David R. Parrish (1974), Asymmetric Synthesis of Bicyclic

Intermediates of Natural Product Chemistry, J. Org. Chem., 39(12), 1615-1621.
[3]

Zhe An, Wenhui Zhang, Huimin Shi, Jing He (2006), An effective heterogeneous L-

proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated
support, Journal of Catalysis, 241, 319-327.
[4]

Rong Tan, Chengyong Li, Jianqing Luo, Yu Kong, Weiguo Zheng, Donghong Yin

(2013), An effective heterogeneous L-proline catalyst for the direct asymmetric aldol
reaction using graphene oxide as support, Journal of Catalysis, 298, 138-147.
[5]

Anders Bøgevig, Nagaswamy Kumaragurubaran, Karl Anker Jørgensen (2002), Direct

catalytic asymmetric aldol reactions of aldehydes, Chem. Commun., 620-621.
[6]

Chandraka la Pidathala, Linh Hoang, Nicola Vignola, Benjamin List (2003), Direct

Catalytic Asymmetric Enolexo Aldolizations, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 2785 – 2788.
[7]

Subhasis Samai, Ganesh Chandra Nandi, Pallavi Singh, M.S. Singh (2009), L-Proline:

an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted and 1,2,4,5tetrasubstituted imidazoles, Tetrahedron, 65, 10155–10161.
[8]

Yujiro Hayashi, Junichiro Yamaguchi, Tatsunobu Sumiya, Mitsuru Shoji (2004),

Direct Proline-Catalyzed Asymmetric α-Aminoxylation of Ketones, Angew. Chem., 116,
1132-1132.
[9]

Benjamin List, Peter Pojarliev, Harry J. Martin (2001), Efficient Proline-Catalyzed

Michael Additions of Unmodified Ketones to Nitro Olefins, Org. Lett., 3(16), 2423-2425.

Footer Page 30 of 161.

Page 26