Tải bản đầy đủ
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

Tải bản đầy đủ

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

1.6.1.2. Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy: 36,5 oC
1.6.1.3. Sắc kí lớp mỏng

Hình 4.1.1.1.1.1.1 Sắc ký đồ của guaiacol và sản phẩm trung gian RO-1
Vết 1 (Rf1): guaiacol hòa tan trong diethyl ether
Vết 2 (Rf2): chấm trùng nguyên liệu guaiacol và sản phẩm trung gian RO-1
Vết 3 (Rf3): phẩm trung gian RO-1 hòa tan trong diethyl ether
Bảng 4.1.1.1.2 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của guaiacol và RO1
Hệ dung môi
100% DCM
n-hexan : aceton (10 : 1)
n-hexan : EtOAc (10:1)

Rf1
0,72
0,50
0,52

1.6.1.4. Phổ IR

Bảng 4.1.1.1.3 Biện giải phổ IR của RO-1
35

Rf3
0,47
0,38
0,30

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Số sóng (cm-1)
3007
1593 và 1509
1258 và 1230
1125 và 1053

Cường độ
trung bình
trung bình và mạnh
mạnh
mạnh

Nhóm chức
OCH3
C=C (nhân thơm)
C-O-C (ether)
C-O-C (epoxid)

1.6.1.5. Kết quả phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)
Bảng 4.1.1.1.4 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-1
Độ dịch chuyển
hóa học δ (ppm)
6,96-6,87
4,23
4,06-4,01
3,86
3,39-3,36
2,89-2,87
2,74-2,72

Số proton
4
1
1

Hình dạng
đỉnh
m
dd
m

3
1
1
1

s
m
m
m

Hằng số ghép
J (Hz)

Vị trí proton
Nhân thơm

8,0; 3,5
CH2 (alkyl)
OCH3
CH
CH2 (epoxid)

4.1.1.2. Kết luận
Từ các kết quả phổ trên có thể kết luận sản phẩm RO-1 thu được là:

4.2.32. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1
Chúng tôi đã tiến hành theo quy trình tổng hợp RO-1 của F. Kluge trong dung môi
dioxan và nước (10:2), môi trường NaOH như thử nghiệm 1, cho hiệu suất 53%

36

[24]

.

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Tuy nhiên phản ứng vẫn còn nguyên liệu guaiacol và phải đun ở nhiệt độ hồi lưu
nên chúng tôi đã tiến hành tối ưu hóa điều kiện phản ứng như Bảng 4.1.1.2.1.
Bảng 4.1.1.2.1 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-1
Thử
nghiệm

1
2
3
4
5
6

Dung
môi

dioxan
và nước
(10:2)
nước
nước
nước
nước
nước

1
(tỷ lệ
mol)

2
(tỷ lệ
mol)

NaO
H
(tỷ lệ
mol)

Nhiệt
độ (oC)

Thời
gian
(h)

Phương
pháp tinh
chế

Hiệu
suất
(%)

1

1,4

1,2

hồi lưu

3

sắc ký cột

53

1
1
1
1
1

1,4
1,6
1,4
1,6
1,6

1,2
1,2
1,5
1,5
1,5

50
50
50
50
phòng

3
3
3
3
18

sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột

64
67
59
69
64

Chúng tôi đã tiến hành tối ưu hóa quy trình tổng hợp RO-1 bằng cách thay dung
môi dioxan-nước (10 : 2) bằng dung môi nước và đun ở nhiệt độ 50 oC thì hiệu suất
được cải thiện đáng kể với 64% (thử nghiệm 2, Bảng 4.1.1.2.1). Chúng tôi cũng
tiến hành thử nghiệm thay đổi môi trường pH bằng cách thay NaOH bằng kiềm yếu
hơn như Na2CO3, K2CO3 thì phản ứng không xảy ra.
Chúng tôi tiến hành các thử nghiệm thay đổi tỷ lệ mol tham gia phản ứng của
guaiacol, epiclorohydrin và NaOH cho thấy khi tăng tỷ lệ mol của epiclorohydrin từ
1,4 lên 1,6 thì hiệu suất phản ứng tăng từ 64% lên 67% (thử nghiệm 2 và 3, Bảng
4.1.1.2.1), tuy nhiên phản ứng vẫn còn nguyên liệu guaiacol. Còn nếu tăng tỷ lệ mol
của NaOH từ 1,2 lên 1,5 thì hiệu suất phản ứng giảm từ 64% xuống 59% (thử
nghiệm 2 và 4, Bảng 4.1.1.2.1) và hết nguyên liệu guaiacol. Vì vậy chúng tôi tiến
hành thử nghiệm tăng tỷ lệ mol của epiclorohydrin từ 1,4 lên 1,6 và tăng tỷ lệ mol
của NaOH từ 1,2 lên 1,5 thì hiệu suất phản ứng tăng từ 64% lên 69%, đồng thời
guaiacol đã phản ứng hết (thử nghiệm 2 và 5, Bảng 4.1.1.2.1). Phản ứng được tiến
hành ở 50 oC chưa thực sự tối ưu nên chúng tôi tiến hành lại thử nghiệm 5 nhưng
phản ứng được đun ở nhiệt độ phòng, kết quả cho thấy thời gian phản ứng tăng từ 3

37

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

giờ lên 18 giờ, đồng thời hiệu suất phản ứng giảm từ 69% xuống 64% (thử nghiệm
5 và 6, Bảng 4.1.1.2.1).
Từ các kết quả trên chúng tôi kết luận phản ứng tổng hợp RO-1 sử dụng dung môi
là nước, tỷ lệ mol của guaiacol-epiclorohydrin-NaOH (1: 1,6 :1,5), ở nhiệt độ 50 oC
cho hiệu suất tổng hợp tốt nhất với 69%, thời gian phản ứng 3 giờ và guaiacol phản
ứng hết.

4.2.33. Nhận xét
-

Nhiệt độ: nhiệt độ có ảnh hưởng lớn đến tốc độ phản ứng và hiệu suất phản
ứng, nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50 oC. Khi tiến hành ở nhiệt độ hồi lưu,
phản ứng cho hiệu suất thấp hơn với 53% (thử nghiệm 1, Bảng 4.1.1.2.1). Ở
nhiệt độ phòng phản ứng xảy ra lâu hơn tới 18 giờ (thử nghiệm 6, Bảng
4.1.1.2.1), nguyên nhân có thể do nhiệt độ làm ảnh hưởng đến khả năng thế

-

ái nhân của dạng alkoxid trung gian.
Tỷ lệ mol: đóng vai trò quan trọng trong phản ứng, ở tỷ lệ mol tối ưu phản
ứng diễn ra hoàn toàn và ít tạp hơn. Phản ứng tối ưu ở tỷ lệ mol guaiacol-

-

epiclorohydrin-NaOH (1: 1,6 :1,5) cho phản ứng hoàn toàn.
pH: môi trường kiềm đóng vai trò quan trọng vì hình thành dạng alkoxid
trung gian và phản ứng thế ái nhân với epiclorohydrin. Chúng tôi lựa chọn
KOH hoặc NaOH vì đây là môi trường kiềm mạnh dễ dàng tạo alkoxid, khi
thay đổi sang môi trường kiềm yếu như Na 2CO3 hay K2CO3 phản ứng không

-

xảy ra.
Dung môi: dung môi được lựa chọn dựa trên tiêu chí là an toàn, đơn giản, rẻ
tiền. Ở đây chúng tôi lựa chọn dung môi là nước vì rẻ tiền hơn cho hiệu suất
cao hơn với 64% (thử nghiệm 2, Bảng 4.1.1.2.1) so với sử dụng dung môi
dioxan-nước (10 : 2) cho hiệu suất thấp với 53% (thử nghiệm 1, Bảng
4.1.1.2.1).

1.7. TỔNG HỢP 1-[3-(2-METHOXYPHENOXY)-2-HYDROXY
PROPYL]PIPERAZIN (RO-2)
4.2.34. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2
38

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Từ sản phẩm trung gian RO-1 thu được, tiến hành phản ứng alkyl hóa piperazin để
tổng hợp 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin. Phương trình phản
ứng như sau:

4.2.35. Tiến hành
Cho 0,69 g (8 mmol) piperazin vào bình cầu 100 ml, hòa tan piperazin bằng 10 ml
methanol trong 5-10 phút. Dung dịch sau khi hòa tan được làm lạnh xuống 0-5 oC.
Cho từ từ 0,36 g (2 mmol) 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan vào bình cầu
đang được khuấy ở nhiệt độ 0-5 oC. Tiến hành phản ứng trong 12 giờ. Hỗn hợp phản
ứng được lọc qua áp suất giảm để loại bỏ tủa, phần dịch phản ứng được bay hơi
dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt độ 60 oC và áp suất 400 mmHg
thu được chất lỏng đặc sánh. Chất lỏng đặc sánh được pha loãng với 50 ml nước và
được lắc với DCM (10 ml x 5 lần), tách lấy phần hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần
dung dịch hữu cơ này được rửa lại với nước cất (20 ml x 2 lần), làm khan với
Na2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt độ 50 oC và áp
suất 400 mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chạy sắc ký cột silicagel 60 với dung
môi rửa giải là DCM-methanol (10 : 1).
Thu được 0,39 g sản phẩm RO-2, hiệu suất 82%.

4.2.36. Kiểm nghiệm
1.7.1.1. Tính chất
Là chất lỏng màu vàng, tan trong methanol, ethanol tuyệt đối, DCM, cloroform.
1.7.1.2. Sắc kí lớp mỏng

39

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Hình 4.1.1.2.1.1.1 Sắc ký đồ của RO-1 và sản phẩm trung gian RO-2
Vết 1 (Rf1): RO-1 hòa tan trong DCM
Vết 2 (Rf2): chấm trùng nguyên liệu RO-1 và sản phẩm trung gian RO-2
Vết 3 (Rf3): phẩm trung gian RO-2 hòa tan trong DCM
Bảng 4.1.1.2.2 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của RO-1 và RO-2
Hệ dung môi
DCM : methanol (20 : 1)
n-hexan : aceton (5 : 1)
cloroform : ethanol (20 : 1)

Rf1
0,76
0,62
0,86

Rf3
0,12
0,10
0,15

1.7.1.3. Kết quả phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)
Bảng 4.1.1.2.3 Biện giải phổ 1H-NMR của RO-2
Độ dịch chuyển
hóa học δ (ppm)
6,95-6,87
4,15-4,11
4,04-3,98
3,84

Số proton
4
1
2
3

Hình dạng
đỉnh
m
m
m
s
40

Hằng số
J (Hz)

Vị trí proton
nhân thơm
CH-OH
OCH2
OCH3

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

2,93-2,87

4

m

2,60
2,53
2,47

2
2
2

brs
d
brs

CH2 và
piperazin
piperazin
piperazin
piperazin

6,5

1.7.1.4. Kết luận
Từ các kết quả phổ trên có thể kết luận sản phẩm RO-2 thu được là:

4.2.37. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2
Để tối ưu hóa quy trình phản ứng chúng tôi đã thực hiện các thử nghiệm khác nhau
như trong bảng dưới đây:

Bảng 4.1.1.2.4 Tối ưu hóa điều kiện phản ứng tổng hợp RO-2
Thử
nghiệm

Dung
môi

RO-1
(tỷ lệ
mol)

1
2
3
4
5
6
7

methanol
methanol
methanol
methanol
methanol
methanol
methano
l

1
1
1
1
1
1
1

3
Nhiệt Thời gian Phương pháp
(tỷ lệ độ (oC)
(h)
tinh chế
mol)
4
3
5
4
3
2
4

0-5
0-5
0-5
phòng
phòng
phòng
0-5

41

12
18
11
1,5
2
2,5
12

sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột
sắc ký cột
chiết

Hiệu
suất
(%)
82
74
74
74
74
65
81

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Aalla cùng các cộng sự đã tiến hành tổng hợp RO-2 trong dung môi methanol với tỷ
lệ mol là 4 của piperazin, nhiệt độ 0-5 oC cho hiệu suất 59%

[31]

. Chúng tôi đã tiến

hành tổng hợp RO-2 theo Aalla cho kết quả tốt hơn với hiệu suất 82% (thử nghiệm
1, Bảng 4.1.1.2.4). Tuy nhiên thời gian phản ứng kéo dài 12 giờ và tỷ lệ mol của
piperazin chưa thực sự tối ưu, chúng tôi tiếp tục tiến hành thử nghiệm khác bằng
cách giảm tỷ lệ mol của piperazin xuống 3 thì thời gian phản ứng tăng từ 12 giờ lên
18 giờ và hiệu suất giảm từ 82% xuống 74% (thử nghiệm 1 và 2, Bảng 4.1.1.2.4),
còn nếu tăng tỷ lệ mol của piperazin lên 5 thì thời gian phản ứng giảm từ 12 giờ
xuống 11 giờ nhưng hiệu suất giảm từ 82% xuống 74% (thử nghiệm 1 và 3, Bảng
4.1.1.2.4)
Chúng tôi tiến hành thay đổi điều kiện nhiệt độ phản ứng, kết quả cho thấy ở nhiệt
độ cao hơn (nhiệt độ phòng) thời gian phản ứng giảm từ 12 giờ xuống 1,5 giờ
nhưng hiệu suất vẫn là 74% (thử nghiệm 1 và 4, Bảng 4.1.1.2.4). Tương tự như ở
các thử nhiệm 5 và 6 đều cho hiệu suất phản ứng giảm.
Các thử nghiệm nêu trên đều phải qua bước tinh chế bằng sắc ký cột silicagel 60 với
dung môi rửa giải là DCM-methanol (10 : 1). Vì sản phẩm RO-2 có nhóm amin bậc
2 nên có tính phân cực, khi chuyển sang tổng hợp với quy mô pilot sẽ gây tốn kém
silicagel và dung môi rửa giải. Bởi vậy chúng tôi đã tiến hành lại thử nghiệm 1 và
tinh chế sản phẩm bằng phương pháp chuyển hỗn hợp phản ứng về môi trường pH
acid, rửa với DCM để loại hoàn toàn tạp dimer, sau đó chuyển dung dịch chứa sản
phẩm về môi trường pH kiềm và chiết tách sản phẩm RO-2 bằng DCM (thử nghiệm
7, Bảng 4.1.1.2.4). Kết quả cho thấy sản phẩm đã loại bỏ hoàn toàn tạp dimer và
piperazin còn dư đồng thời hiệu suất của phản ứng vẫn cho kết quả rất tốt với 81%.
Phương pháp tinh chế cụ thể như sau:
Hỗn hợp sau phản ứng ở thử nghiệm 1 được lọc qua áp suất giảm để loại bỏ tủa,
phần dịch phản ứng được bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp suất giảm ở nhiệt
độ 60 oC và áp suất 400 mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chất lỏng này được
pha loãng với 100 ml nước cất. Dung dịch thu được được chuyển pH xuống 6,5

42

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

bằng dung dịch acid acetic băng và rửa lại với DCM (50 ml x 3 lần), tách bỏ phần
hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch nước sau đó được chuyển pH lên 10,5
bằng dung dịch NaOH 2N, sau đó lắc với DCM (20 ml x 5 lần) và tách lấy phần
dịch hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch hữu cơ này được rửa lại với nước
cất (20 ml x 2 lần), làm khan với Na 2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp
suất giảm ở nhiệt độ 50 oC và áp suất 400 mmHg.
Từ các kết quả nêu trên chúng tôi kết luận phản ứng tổng hợp RO-2 sử dụng dung
môi methanol, tỷ lệ mol RO-1–piperazin (1 : 4), nhiệt độ 0-5 oC, sử dụng phương
pháp chiết để tinh chế sản phẩm cho kết quả tốt nhất với hiệu suất 81%, ít tạp nhất,
tránh tốn kém dung môi và silicagel trong quá trình tổng hợp nhất.

4.2.38. Nhận xét
Phản ứng tổng hợp RO-2 phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Tuy nhiên một số yếu tố
chính ảnh hưởng đến kết quả như sau:
-

Nhiệt độ: nhiệt độ phản ứng ảnh hưởng đến thời gian phản ứng. Ở nhiệt độ
phòng cho thời gian phản ứng 1,5-3 giờ, ở nhiệt độ thấp hơn 0-5 oC phản ứng
kéo dài 12-18 giờ. Tuy nhiên qua khảo sát chúng tôi nhận thấy ở nhiệt độ cao
hiệu suất phản ứng thấp hơn rất nhiều so với nhiệt độ thấp, nguyên nhân có
thể do sự tạo thành tạp dimer nhiều hơn. Bởi vậy nhiệt độ tối ưu của phản

-

ứng là 0-5 oC là tốt nhất.
Tỷ lệ mol: tỷ lệ mol tối ưu làm phản ứng diễn ra nhanh hơn, ít tạp hơn và
hiệu suất cao hơn. Ở tỷ lệ mol 4 của piperazin cho thời gian phản ứng 12
tiếng, ít tạp dimer và hiệu suất cao hơn với 82% (thử nghiệm 1, Bảng
4.1.1.2.4) so với tỷ lệ mol 3 và 5 của piperazin với hiệu suất 74% (thử

-

nghiệm 2 và 3, Bảng 4.1.1.2.4).
Dung môi: dung môi khảo sát ở đây là methanol cho hiệu suất cao, rẻ tiền.

1.8. TỔNG HỢP ETHYL 2-(4-(2-HYDROXY-3-(2METHOXYPHENOXY)PROPYL)PIPERAZIN-1-YL)ACETAT (RO-3)
4.2.39. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp RO-3
43

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Từ sản phẩm trung gian RO-2 thu được, tiến hành phản ứng alkyl hóa với ethyl
cloroacetat để tổng hợp ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetat. Phương trình phản ứng như sau:

4.2.40. Tiến hành
Cho 0,5 g (2 mmol) RO-2 vào bình cầu 50 ml, hòa tan RO-2 bằng 20 ml ethanol
trong 5-10 phút. Nhỏ từ từ 0,32 ml (3 mmol) ethyl choloroacetat vào bình cầu đang
được khuấy ở nhiệt độ phòng. Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ. Để nguội
đến nhiệt độ phòng, pha loãng hỗn hợp phản ứng với 20 ml nước và tiếp tục khuấy
trong 10 phút. Hỗn hợp phản ứng này được lắc với DCM (10 ml x 5 lần) và tách lấy
phần hữu cơ bằng bình lắng gạn. Phần dung dịch hữu cơ này được rửa lại với nước
cất (20 ml x 2 lần), làm khan với Na 2SO4 và bay hơi dung môi bằng máy cô quay áp
suất giảm ở nhiệt độ 50 oC và áp suất 400 mmHg thu được chất lỏng đặc sánh. Chạy
sắc ký cột Silicagel 60 với dung môi rửa giải là DCM-methanol (20 : 1). Thu được
0,33 g sản phẩm RO-3, hiệu suất 47%.

4.2.41. Kiểm nghiệm
1.8.1.1. Tính chất
Là chất lỏng màu vàng nhạt, tan trong methanol, ethanol tuyệt đối, DCM,
clroroform.
1.8.1.2. Sắc kí lớp mỏng

44

Khóa luận tốt nghiệp 2014

Kết quả và bàn luận

Hình 4.1.1.2.4.1.1 Sắc ký đồ của RO-2 và sản phẩm trung gian RO-3
Vết 1 (Rf1): RO-2 hòa tan trong DCM.
Vết 2 (Rf2): chấm trùng nguyên liệu RO-2 và sản phẩm trung gian RO-3.
Vết 3 (Rf3): phẩm trung gian RO-3 hòa tan trong DCM
Bảng 4.1.1.2.5 Kết quả SKLM trên ba hệ dung môi khác nhau của RO-2 và RO-3
Hệ dung môi
DCM : methanol (10:1)
n-hexan : aceton (2:1)
n-hexan : EtOAc (2 : 1)

Rf1
0,10
0,12
0,13

Rf3
0,92
0,68
0,52

4.1.1.3. Phổ IR
Bảng 4.1.1.3.1 Biện giải phổ IR của RO-3
Đỉnh IR
3417
2938
2819
1744
1593 và 1505
1296 và 1254

Cường độ
trung bình
mạnh
mạnh
mạnh
trung bình và mạnh
mạnh

1.8.1.3. Phổ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)

45

Nhóm chức
O-H
C-H (OCH3)
C-H (CH3)
O-C=O (ester)
C=C (nhân thơm)
C-O-C (ether)