Tải bản đầy đủ
Những ngoại lệ cho trường hợp các tần số alen liên tục

Những ngoại lệ cho trường hợp các tần số alen liên tục

Tải bản đầy đủ

alen lặn bị mất đi sẽ nằm ẩn đâu đó trong gien dị hợp tử và không phải là mục tiêu
để chọn lọc.
Kết quả là sự chọn lọc không có tác động lớn trong thời gian ngắn lên tần số của
các alen lặn này. Vì vậy, cân bằng Hardy-Weinberg có thể áp dụng ngay cho các
alen gây ra những bệnh lặn nghiêm trọng trên NST thường. Tuy nhiên, đối với bệnh
trội hoặc liên kết NST X, sự chọn lọc và đột biến sẽ làm xáo trộn tần số alen được
dự đoán theo cân bằng Hardy-Weinberg do làm giảm hoặc tăng đáng kể số kiểu
gien.
Cơ sở phân tử cho sự đột biến rất được quan tâm. Ở đây chúng ta xem khái niệm về
giá trị phù hợp (fitness), yếu tố chính để xác định một đột biến là việc mất đi một
cách đột ngột, dần trở nên ổn định trong quần thể hoặc thậm chí trở thành các alen
trội tại các locus có liên quan. Tần số của một alen trong quần thể đại diện cho sự
cân bằng giữa tốc độ những alen đột biến xuất hiện thông qua sự đột biến và tác
động của việc chọn lọc. Nếu một trong hai yếu tố đột biến hoặc hiệu quả chọn lọc
thay đổi, tần số alen dự kiến cũng sẽ thay đổi theo.
Mặc dù một alen được truyền cho thế hệ kế tiếp phụ thuộc vào giá trị phù hợp (f)
của nó, mà được sử dụng để đánh giá số con cháu của những người mang bệnh
sống sót đến tuổi sinh sản, so với nhóm chứng phù hợp. Nếu một alen đột biến có
khả năng là alen bình thường hiện diện trong thế hệ kế tiếp, giá trị f bằng 1. Nếu
alen đột biến gây chết hoặc vô sinh, việc chọn lọc sẽ chống lại nó hoàn toàn và giá
trị f bằng 0.
Một thông số liên quan là hệ số chọn lọc, s, là cách đánh giá sự mất đi giá trị phù
hợp và được định nghĩa là 1 - f, nghĩa là tỷ lệ các alen đột biến không truyền lại cho
thế hệ sau và bị mất đi do tác động của việc chọn lọc. Về mặt di truyền, một đột
biến xuất hiện làm mất khả năng sinh sản của một cá thể trưởng thành cũng như
việc gây chết hoặc là nguyên nhân gây sẩy thai sớm đều không có khả năng truyền
cho thế hệ sau. Giá trị phù hợp có nghĩa là như vậy, là kết quả của của sự sống còn
và khả năng sinh sản. Về mặt sinh học, giá trị phù hợp không mang ý nghĩa gì cho
trường hợp du nhập gien ngoại lai ngoại trừ một kết quả được đảm bảo: đó là khả
năng đóng góp vào vốn gien ở thế hệ tiếp theo.
c. Chọn lọc bệnh lặn
Việc chọn lọc chống lại các đột biến lặn có hại ít tác động lên tần số dân số của các
alen đột biến hơn là việc chọn lọc chống lại các đột biến trội bởi vì chỉ có một tỷ lệ
nhỏ các gien xuất hiện ở dạng đồng hợp tử và do đó có hiệu quả với áp lực chọn
139

lọc. Ngay cả khi xảy ra việc chọn lọc hoàn toàn chống lại thể đồng hợp tử ( f = 0),
như trong nhiều trường hợp bệnh lặn gây chết trên NST thường, chắc chắn sẽ mất
nhiều thế hệ để làm giảm tần số gien vì hầu hết các alen đột biến ở dạng dị hợp tử
với giá trị phù hợp bình thường.
Ví dụ, tần số alen đột biến gây bệnh phenylketon niệu (PKU), q: là khoảng 1% dân
số da trắng. Hai phần trăm dân số (2 × p × q) là dị hợp tử, mang một alen đột biến,
trong khi chỉ có 1 cá nhân trong 10.000 (q 2) là đồng hợp tử mang hai alen đột biến.
Tỷ lệ của những alen đột biến được cho bởi:

Như vậy, chỉ khoảng 1% tất cả các alen đột biến trong dân số nằm ở dạng đồng hợp
tử mang mầm bệnh và được tiếp xúc để chọn lọc nếu chế độ ăn uống điều trị không
phù hợp. Loại bỏ việc chọn lọc chống lại một bệnh lặn NST thường như bệnh PKU
do những điều trị thành công về mặt y học sẽ chỉ là làm chậm tác động lên việc gia
tăng tần số gien qua nhiều thế hệ. Vì vậy, nếu có sự giao phối ngẫu nhiên, có thể sử
dụng cân bằng Hardy-Weinberg cho các kiểu gien ở bệnh lặn trên NST thường,
mặc dù việc chọn lọc chống lại thể đồng hợp tử đối với alen lặn. Các mối tương
quan toán học giữa kiểu gien và tần số alen theo luật Hardy-Weinberg đảm bảo hầu
hết các yêu cầu thực tế ở các bệnh lặn.
d. Chọn lọc bệnh trội
Những alen đột biến trội được biểu hiện trực tiếp với việc chọn lọc, ngược lại với
những đột biến trên alen lặn, hầu hết nằm "ẩn" ở dạng dị hợp tử. Do đó, tác động
của việc chọn lọc và đột biến sẽ rõ ràng hơn và dễ dàng đánh giá hơn do các đặc
điểm nổi trội. Alen trội gây chết mang tính di truyền được biểu hiện để chọn lọc ở
thể dị hợp tử, có thể loại bỏ tất cả các alen gây bệnh ở một thế hệ. Một số bệnh
nhân mang những đặc điểm bệnh NST thường chiếm ưu thế với giá trị phù hợp
bằng không hoặc gần không và tạo ra kết quả mới nhiều hơn là từ các đột biến trên
NST thường chi phối (Bảng 9).
Trong một số trường hợp, các gien và các alen đột biến cụ thể được biết đến và các
kết quả nghiên cứu gia đình cho thấy đột biến mới xảy ra trên cá thể mang bệnh
không được thừa hưởng từ cha mẹ. Trong các điều kiện khác, các gien không được
biết, chịu sự tác động về tuổi tác từ người cha đã được xem xét cho thấy một đột
biến mới ở tế bào dòng tinh người cha là nguyên nhân dẫn đến bệnh. Ứng dụng để
tư vấn di truyền cho cha mẹ của một đứa trẻ với bệnh do NST thường chi phối,
140

trường hợp bệnh di truyền gây chết có nguy cơ phát sinh thấp vì cần phải có điều
kiện cho một đột biến độc lập khác phát sinh.
Acrodysostosis

Nhiều bất thường bẩm sinh, đặc biệt là tay ngắn với những rối
loạn phát triển về xương, mũi nhỏ và đần độn

Apert syndrome

Craniosynostosis, ngón tay cái và chân cái rất rộng, ổ mắt nông,
hypertelorism, thường xuyên, đần độn, đột biến ở gien thụ thể
yếu tố tăng trưởng 2 nguyên bào sợi. Rất hiếm khi một người bị
hội chứng dysmorphic có con cái, nếu có, 50% con cái bị bệnh.

Atelosteogienesis

Gây chết sớm, có dạng chi ngắn còi cọc

Cornelia
syndrome

de

Lange Chậm phát triển tâm thần, chi nhỏ, synophrys và bất thường
khác, nguyên nhân có thể là do sự đột biến trong gien NIPBL

Lenz-Majewski
hyperostosis syndrome

Xương dày, đặc; symphalangism; cutis laxa

Osteogienesis imperfecta, Bệnh gây chết người DePerinatal, với một khiếm khuyết xảy ra
type 2
ở collagien type 1
Thanatophoric dysplasia Gây chết sớm, chi ngắn còi cọc do những đột biến ở gien thụ thể
yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 3

Bảng 9: Các bệnh xảy ra do những đột biến mới với giá trị phù hợp bằng không.

e. Đột biến và cân bằng việc chọn lọc ở bệnh di truyền trội
Nếu một bệnh trội nguy hiểm nhưng không gây chết người, người bệnh có khả
năng sinh sản nhưng đóng góp rất ít số con cái trung bình cho thế hệ sau, có nghĩa
là, giá trị phù hợp f có thể bị giảm. Như vậy đột biến bị mất đi thông qua việc chọn
lọc với một tốc độ tỷ lệ thuận với sự mất đi giá trị phù hợp của thể dị hợp tử. Tần số
của alen đột biến chịu trách nhiệm về các bệnh trong dân số hiện diện ở trạng thái
cân bằng giữa việc mất đi của các alen đột biến thông qua tác động của việc chọn
lọc và sự gia tăng của các alen đột biến do các đột biến xảy ra thường xuyên. Tần
số một alen ổn định đạt được ở bất cứ cấp độ cân bằng nào cũng có hai mặt đối lập:
một (chọn lọc), loại bỏ các alen đột biến từ bộ gien và một (đột biến mới) thêm một
đột biến mới trở lại bộ gien. Tỷ lệ đột biến cho một thế hệ, μ, tại một locus bệnh
phải phù hợp để tính toán cho tất cả các phần của các alen đột biến (tần số alen q)
bị mất do việc chọn lọc từ mỗi thế hệ. Vì vậy:

µ = sq
Khi một bệnh di truyền làm hạn chế khả năng sinh sản nghiêm trọng đến nỗi làm
cho giá trị phù hợp bằng không (s = 1), được xem như là một bệnh nguy hiểm gây
141

chết mang tính di truyền. Đối với một rối loạn gây chết mang tính di truyền trội,
mỗi alen trong quần thể phải có một đột biến mới vì không ai được thừa hưởng từ
cha mẹ. Trong trường hợp bệnh không phát triển sụn (achondroplasia), giá trị phù
hợp của người bệnh không phải bằng không nhưng chỉ có khoảng 1/5 số trẻ em
cũng như những người có tầm vóc bình thường trong dân số. Vì vậy, giá trị phù hợp
trung bình f là 0,20 và hệ số chọn lọc s là 0,80. Trong các thế hệ tiếp theo, chỉ có
20% số alen achondroplasia hiện diện được truyền lại cho thế hệ tiếp theo. Bởi vì
tần số bệnh achondroplasia không giảm nên những đột biến mới thay thế cho 80%
các gien bị đột biến trong dân số bị mất đi do quá trình chọn lọc.
Nếu giá trị phù hợp của những người bệnh đột ngột được cải thiện (ví dụ, do y học
phát triển), thì tỷ lệ mắc bệnh trong dân số sẽ gia tăng và đạt đến một trạng thái cân
bằng mới. Retinoblastoma (một loại bệnh ung thư ở võng mạc) và các khối u ở giai
đoạn phôi xuất hiện nhiều ở trẻ em là những ví dụ của các bệnh bây giờ đã được dự
báo rất nhiều, với kết quả dự đoán sẽ gia tăng tần số bệnh trong dân số. Tần số alen,
tỉ lệ đột biến và giá trị phù hợp có liên quan với nhau, do đó, nếu có hai trong số ba
đặc điểm này được biết, yếu tố thứ 3 có thể được ước tính.
f. Đột biến và cân bằng chọn lọc trong các đột biến lặn liên kết NST X
Đối với những kiểu hình liên kết NST X, y học quan tâm đến là những trường hợp
xảy ra ở thể lặn, hoặc gần như thế, việc chọn lọc xảy ra ở NST giới tính nam và
không xảy ra ở thể dị hợp tử nữ, trừ một phần nhỏ phụ nữ mang thể dị hợp tử với
giá trị phù hợp thấp. Chúng ta giả định rằng phụ nữ ở thể dị hợp tử có sức khỏe
bình thường. Bởi vì nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X và ở nữ có hai, bộ gien
của các alen liên kết X trong toàn bộ bộ gien của dân số sẽ được phân chia, với một
phần ba số alen đột biến hiện diện ở nam giới và hai phần ba ở nữ. Như chúng ta đã
xem trong trường hợp đột biến trội xảy ra trên NST thường, các alen đột biến bị
mất đi thông qua việc chọn lọc phải được thay thế bởi những đột biến mới xảy ra
thường xuyên để duy trì tỷ lệ mắc bệnh được quan sát. Nếu tỷ lệ mắc một căn bệnh
liên kết X nguy hại là không thay đổi và việc chọn lọc đang có hoạt động chống lại,
NST giới tính ở nam giới, tỷ lệ đột biến, μ, phải bằng hệ số lựa chọn, s, thời gian q,
tần số alen, chỉ 1/3 việc chọn lọc hoạt động diễn ra trên một phần ba các alen đột
biến trong dân số, có nghĩa là, chỉ hiện diện ở nam giới. Vì vậy:

µ = sq/3
Đối với một bệnh di truyền gây chết người liên kết X, s = 1 và 1/3 tất cả các bản
sao của gien đột biến mang mầm bệnh bị mất đi từ mỗi thế hệ. Vì vậy, 1/3 những
142

người mang bệnh gây chết người liên kết X được cho là có mang một đột biến mới
và các bà mẹ của họ bình thường về mặt di truyền có nguy cơ truyền bệnh thấp nếu
có con với người bị cùng loại bệnh. Trong những loại bệnh ít nghiêm trọng như
bệnh hemophilia A, tỷ lệ những người bệnh mang các đột biến mới ít hơn 1/3 (hiện
nay khoảng 15%). Do việc điều trị bệnh hemophilia được cải thiện rất tốt, tổng tần
số các alen đột biến được dự đoán sẽ tăng tương đối nhanh và đạt một trạng thái
cân bằng mới, như trong trường hợp các bệnh do NST thường chi phối. Giả sử tỷ lệ
đột biến tại locus này vẫn như nhau, tỷ lệ người bệnh hemophilia do một đột biến
mới này sẽ giảm, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh tăng lên. Như một sự thay đổi có ý nghĩa
quan trọng để tư vấn di truyền cho những bệnh này.
g. Di cư và dòng chảy gien (gene flow)
Di cư có thể thay đổi tần số alen bởi quá trình gene flow, được định nghĩa như là sự
khuếch tán chậm của các gien qua một hàng rào cản. Dòng chảy gien thường liên
quan đến dân số lớn và làm thay đổi dần tần số gien. Các gien của quần thể di cư
với đặc tính tần số alen riêng biệt của chúng dần sáp nhập vào hệ gien của dân số
mà họ đã di chuyển đến. (Thuật ngữ di cư được sử dụng ở đây theo nghĩa rộng là
vượt qua một hàng rào sinh sản, có thể là chủng tộc, sắc tộc, văn hóa và không nhất
thiết phải về địa lý và yêu cầu chuyển đổi vật lý từ vùng này sang vùng khác).
Tần số alen bị mất 32 cặp base của gien thụ thể cytokine CCR5, ΔCCR5, đã được
nghiên cứu trong nhiều quần thể trên toàn thế giới. Tần số alen ΔCCR5 là cao nhất,
khoảng 10%, ở Tây Âu và Nga và khoảng vài phần trăm ở Trung Đông và ở Ấn Độ.
Alen ΔCCR5 gần như không thấy xuất hiện ở châu Phi và vùng Viễn Đông, cho
rằng đột biến này có nguồn gốc từ người da trắng và phát tán theo hướng đông của
dân số (Hình 48).
Một ví dụ khác của gene flow giữa các nhóm dân cư được phản ánh trong tần số
các alen đột biến đặc biệt gây bệnh PKU. Có bằng chứng rõ ràng rằng các đột biến
thường gặp nhất xuất xứ từ Celtic. Những đột biến tương tự bây giờ cũng phát triển
trong nhiều nhóm dân cư trên khắp thế giới. Sự hiện diện của các alen PKU giống
nhau trong những quần thể khác nhau phản ánh sự di chuyển địa lý của người
Celtic.
Vì vậy, tần số bệnh PKU là khoảng 1/4500 tại Ireland, nhưng bệnh này dần dần ít
phổ biến trên khắp miền bắc và miền nam châu Âu. Hiện có rất ít gene flow ở khu
vực Đông Á, tỉ lệ mắc bệnh PKU tại Nhật Bản chỉ khoảng 1/109.000.

143

Hình 48: Tần số alen ΔCCR5 ở nhóm dân cư từ Châu Âu, Trung Đông và tiểu
lục địa

TÓM TẮT
Di truyền học quần thể là môn học nghiên cứu số lượng về sự phân bố của các biến
đổi di truyền trong dân số. Định luật Hardy-Weinberg có hai thành phần quan
trọng. Đầu tiên là một số điều kiện giả định, một mối quan hệ đơn giản tồn tại giữa
tần số các alen và tần số kiểu gien trong một quần thể. Thành phần thứ hai là nếu
tần số alen không thay đổi từ thế hệ này sang thế hệ khác, tỷ lệ tương đối của các
kiểu gien cũng sẽ không thay đổi, Định luật Hardy-Weinberg phát biểu rằng tần số
của ba kiểu gien AA, Aa và aa được diễn đạt bởi công thức nhị thức mở rộng:
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2
Trong thực tế, một số những vi phạm làm phá vở những giả định về giao phối ngẫu
nhiên gây ra sự chênh lệch lớn về tần số các cá thể đồng hợp tử mang một tính
trạng lặn trên NST thường mà chúng ta có thể mong đợi từ tần số alen dân số. Mặt
khác, những thay đổi tần số alen do sự chọn lọc, sự đột biến hoặc sự di cư thường
gây ra nhiều sai lệch nhỏ cho cân bằng Hardy-Weinberg.

144

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Một người đàn ông bị bệnh hemophilia kết hôn với một người phụ nữ không có
mang alen của bệnh này. Khả năng họ sẽ có con gái bị bệnh là:
A. 0%
B. 25%
C. 50%
D. 75%
E. 100%

2. Bệnh mù màu phổ biến ở nam giới hơn nữ giới là do:
A. Đàn ông là những người mang mầm bệnh
B. Phụ nữ có miễn dịch tự nhiên với bệnh
C. Alen gây bệnh mù màu liên kết với NST Y
D. Alen gây bệnh mù màu liên kết với NST X
E. Tất cả đều sai

3. Một người đàn ông bị bệnh mù màu có thể chuyển alen liên kết giới tính bệnh
của chính người này cho:
A. Chỉ cho con gái
B. Chỉ cho con trai
C. Cả con trai và con gái
D. 50% con trai bị bệnh
E. Tất cả đều sai
ĐÁP ÁN : 1. A; 2. D; 3. A

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Nussbaum et al (2007). Genetics in Medicine, 7 Edition. Saunders, Inc.
Mathew B. Hamilton (2009). Population Genetics. John Wiley & Son Ltd.
Phillip E. Pack (2001). CliffsAPª Biology, 2nd Edition. Hungry Minds, Inc.

145

BÀI 10: NGUYÊN LÝ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ
DI TRUYỀN
DÀN BÀI
I.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
II.
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Chẩn đoán bệnh di truyền
Bệnh sử
Tiền sử
Khám lâm sàng
Xét nghiệm
Xét nghiệm gien
Chẩn đáon tiền sanh
Điều trị bệnh di truyền
Các phương pháp diều trị thông thường
Thay gien bệnh bằng một gian lành
Bổ sung sản phẩm nhân tạo của gien
Tác động lên chuyển hóa
Thay đổi điều kiện môi trường
Phẫu thuật sửa chữa

I.

CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN:

Có nhiều loại bệnh di truyền khác nhau, trong đó có thể có vai trò của môi trường
hoặc không. Do đó, việc sử dụng các công cụ chẩn đoán thường thay đổi tùy theo
loại bệnh (bệnh đơn gien, bệnh nhiễm sắc thể, bệnh di truyền đa yếu tố …). Tuy
nhiên, việc chẩn đoán bệnh di truyền thường sử dụng 5 công cụ rất quen thuộc với
tất cả các bác sĩ: (1) Bệnh sử; (2) Tiền sử; (3) Khám lâm sàng; (4) Các xét nghiệm
thông thường và (5) Phân tích gien. Ngoài ra, chẩn đoán tiền sanh nhằm xác định
nguy cơ mắc bệnh của bào thai cũng là một công việc thường làm của các bác sĩ
chuyên khoa sản, nhi và di truyền.

146

1. Bệnh sử
Cần khai thác tất cả các triệu chứng một cách tỉ mỉ như thời gian khởi phát bệnh,
triệu chứng xuất hiện đầu tiên, diễn tiến tiếp theo và cả những điều trị đã có …
Thông qua bệnh sử, người ta có thể khu trú phạm vi chẩn đoán và tiết kiệm được
thời gian lẫn tiền bạc trong việc xác định bệnh. Ví dụ, một trẻ hay bị chảy máu chân
răng, các vết thương rất lâu cầm máu dù đã được điều trị tích cực … có thể giúp
nghĩ đến bệnh “máu không đông” (Hemophilie A và Hemophilie B). Hoặc một trẻ
khi sinh có trán nhô, hàm rộng, tai lớn, tinh hoàn to, về sau, trẻ phát triển tâm thần
chậm hơn với trẻ khác cùng lứa tuổi có thể giúp nghĩ đến hội chứng “X-dễ gãy” (Xfragile syndrome), hoặc một nữ có màng da ở cổ, khi dậy thì không có kinh nguyệt,
có thể nghỉ đến hội chứng Turner …
Tiền sử
Đối với bản thân người bệnh: cần khai thác kỹ thời điểm chào đời (cân nặng, sanh
khó hay dễ, có bị “ngộp” không… ) và các thuốc thường dùng …
147