Tải bản đầy đủ
B. PHÂN LOẠI THEO TỈ TRỌNG MÔI TRƯỜNG – DI TRUYỀN

B. PHÂN LOẠI THEO TỈ TRỌNG MÔI TRƯỜNG – DI TRUYỀN

Tải bản đầy đủ

Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại
3. Bệnh yếu tố di truyền và môi trường có ảnh hưởng như nhau.
4. Bệnh chủ yếu do yếu tố môi trường.
5. Bệnh do yếu tố môi trường, bất kể yếu tố di truyền.

Hình 3: Phân loại bệnh theo tỉ trọng môi trường – di truyền

TÓM TẮT
Nếu một bệnh lý xảy ra cho nhiều cá thể trong cùng một gia đình thì có nhiều khả
năng liên quan đến bệnh di truyền. Cá thể trong cùng gia đình với người mắc bệnh
di truyền sẽ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn người bình thường
Có nhiều nguyên nhân gây ra bệnh di truyền, có thể phân thành hai nhóm lớn là do
yếu tố di truyền hoặc do tỷ trọng giữa di truyền và môi trường.

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Bệnh di truyền:
A.
B.
C.
D.
E.

Có thể điều trị được
Liên quan đến ít nhất hai người trong một gia đình
Do truyền từ bố mẹ sang con
Chẩn đoán dễ dàng khi khám lâm sàng
Luôn biểu hiện kiểu hình, bất chấp môi trường
15

Bệnh di truyền: Định nghĩa – Phân loại

2. Bệnh di truyền:
A.
B.
C.
D.
E.

Thường được phát hiện bởi bác sĩ di truyền
Môi trường không có vai trò trong bệnh sinh
Do rối loạn ở mức độ siêu vi thể của gien
Có thể chẩn đoán được dù không có xét nghiệm gien
B và D đúng

3. Di truyền LIÊN KẾT NHIỄM SẮC THỂ Y:
A.
B.
C.
D.
E.

Cây gia hệ có dạng dọc
Bố bệnh, mẹ khỏe thì tất cả các con gái đều mang gien bệnh
Hôn nhân đồng huyết thống làm tăng khả năng xuất hiện bệnh
Nếu con trai bị bệnh thì có thể kết luận bố mắc bệnh
Tất cả đều sai

16

BÀI 3: CƠ SỞ DI TRUYỀN NGƯỜI
DÀN BÀI
I. Lịch sử
II. Các đặc điểm sinh học của nhiễm sắc thể
III. Các phương pháp nghiên cứu nhiễm sắc thể
IV. Đề án bộ gien người (Human Genome Project)

MỤC TIÊU
Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:
Nêu được các đặc điểm sinh học của NST;
Liệt kê được các đặc điểm giúp phân loại NST;
Nêu được các phương pháp khảo sát NST;
Trình bày được các phát hiện chính của Đề án Bộ gien người: định nghĩa lại
gien, tiên đoán các gien, phần lớn DNA có chức năng mã hóa, tiến hóa của
bộ gien người.

I.

LỊCH SỬ

Nhiễm sắc thể (NST) người được xem là những yếu tố của sự di truyền.
Thuật ngữ “Chromosome” (chromo = color = MÀU và some = body = THỂ) đã
được Waldeyer đưa ra vào năm 1888. Các NST chỉ có thể quan sát được khi chúng
co ngắn lại ở kỳ giữa để chuẩn bị cho sự phân chia tế bào.
NST đã được nghiên cứu từ cuối thế kỷ 19, nhưng với trình độ khoa học kỹ thuật
thời bấy giờ các nhà khoa học đã đưa ra nhiều kết luận khác nhau về số lượng NST
người.
1891
Flemming đề nghị bộ NST người là: 2n = 24
Morre đề nghị bộ NST người là: 2n = 32
Wilcox đề nghị bộ NST người là: 2n = 36
Đầu thế kỷ 20, việc quan sát phân tích số lượng NST người đã gần đúng sự
thật.
1912 Winiwater phân tích mô tinh hoàn cắt mảnh và cho rằng:
♂ = 47 NST (trong đó có 1 NST giới tính X)
17

Cơ sở di truyền người
♀ = 48 NST (trong đó có 2 NST giới tính XX)
1921: Tìm ra NST Y
1923 Painter cũng dùng mô tinh hoàn cắt mảnh để phân tích và đi đến kết
luận bộ NST người là 2n = 48
♂ = 46 NST thường + XY
♀ = 46 NST thường + XX
Như vậy, số lượng NST người với 2n = 48 của Painter được mọi người công
nhận và tồn tại trong các sách giáo khoa hàng chục năm.
Mãi đến năm 1956, Tjio và Levan qua phân tích tế bào thai người, xác định
chính xác số lượng NST của người là 2n = 46
Nam = 44 NST thường + XY
Nữ = 44 NST thường + XX
Năm 1960, Moorhead và cộng sự đã đề xuất phương pháp cấy tế bào lympho
ở máu ngoại vi trong vòng 48h – 72h để làm tiêu bản NST người và qua đó
phân tích, đánh giá các NST một cách chính xác.

CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC CỦA NHIỄM SẮC THỂ
1. Nhiễm sắc thể
Là một phức hợp đại phân tử, bao gồm một phân tử DNA và nhiều loại protein.
Histone
Là một loại protein quan trọng có mặt trong cấu trúc nhiễm sắc thể.
Histone cùng một số loại protein khác cấu trúc DNA thành những cấu trúc
xoắn chặt chẽ (Hình 4);
Histone cũng hỗ trợ trong quá trình tự sao và phiên mã;
Histone có thể được biến đổi bằng cách gắn thêm các nhóm methyl, acetyl,
hay phosphate, thông qua đó điều hòa quá trình phiên mã của các gien, như
trong hiện tượng dấu ấn di truyền.
Tế bào sinh dưỡng của người có 46 nhiễm sắc thể
22 cặp NST thường giống nhau từng đôi một về hình dạng, kích thước (đánh số từ
1 đến 22) và một cặp NST giới tính (XX đối với nữ và XY đối với nam).
Cấu trúc
Tất cả các nhiễm sắc thể trong nhân có những cấu trúc chung (Hình 5):

18

Cơ sở di truyền người

Hình 4: Sự co xoắn của DNA
(Nguồn: Thompson and Thompson's Genetics in Medicine, tái bản lần thứ 7).

Hình 5: Cấu trúc chung của NST
(Nguồn: USMLE Road Map Genetics, 2008).

19

Cơ sở di truyền người

Vùng co xoắn nguyên phát là vùng hẹp nhất trên NST, dễ dàng quan sát được.
Vùng co xoắn nguyên phát này có chứa tâm động (centromere).
Tâm động là vị trí trên NST liên kết với các protein tâm động. Trong kỳ giữa của
nguyên phân, tâm động là nơi hai sợi nhiễm sắc tử (chromatide) gắn kết với nhau.
Vị trí này cũng là nơi gắn kết với các sợi tơ vô sắc, giúp hai sợi chromatide tách rời
nhau có thể trượt về hai cực tế bào. Vị trí của tâm động, còn gọi là chỉ số tâm, giúp
phân biệt các NST có kích thước tương tự nhau.
Tâm động chia nhiễm sắc thể thành hai cánh, thường một cánh ngắn hơn (cánh
ngắn, p) và một cánh dài hơn (cánh dài, q).
Đầu tận NST (telomere) là hai đầu tận của cánh ngắn, cánh dài, gồm chuỗi DNA
có trình tự lập lại.
Nhiễm sắc thể của ty thể
Nhiễm sắc thể của ty thể có cấu trúc khác với NST trong nhân. NST ty thể người là
một phân tử DNA dạng vòng chứa 16569 cặp base (bp).

CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU NHIỄM SẮC THỂ
1. Nhuộm NST
Các NST khi được nhuộm Giemsa sẽ bắt màu đậm. Việc sắp xếp các NST có thể sử
dụng các tiêu chí: kích thước và chỉ số tâm (Hình 6).
Về kích thước, NST được chia làm 7 nhóm:
A: 1, 2, 3
B: 4, 5
C: 6  12, X
D: 13, 14, 15
E: 16, 17, 18
F: 19, 20
G: 21, 22, Y
Về chỉ số tâm, chúng ta có thể phân biệt các NST tâm giữa (metacentric), tâm gần
giữa hay lệch giữa (sub-metacentric), tâm đầu (acrocentric). Tuy nhiên, với một số
cặp NST có kích thước và chỉ số tâm tương tự nhau, việc xác định đúng NST bằng
phương pháp này gặp nhiều khó khăn.
20

Cơ sở di truyền người

Hình 6: Bộ NST được sắp xếp theo kích thước và chỉ số tâm.

Nhiễm sắc thể đồ (Karyotype)
Với một số kỹ thuật nhuộm xử lý NST trước khi nhuộm màu (bằng nhiệt, bằng
enzyme), các vùng trên NST bắt màu đậm nhạt khác nhau, tạo nên hình ảnh NST
nhiều băng khi quan sát dưới kính hiển vi (Hình 7). Những băng này được đánh số,
cung cấp những mốc chuẩn giúp ích cho quá trình phân tích cấu trúc NST. Phương
pháp này gọi là thực hiện NST đồ.
NST đồ giúp phát hiện các mất đoạn, lặp đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn trên toàn bộ
bộ NST.
Đây là xét nghiệm di truyền cơ bản nhất nhưng việc thực hiện tốn nhiều thời gian.
Hiện nay, NST đồ được bổ sung, thậm chí thay thế bởi nhiều loại xét nghiệm di
truyền khác.
Lai huỳnh quang tại chỗ (FISH: Fluorescence in situ hybridization)
Sử dụng đoạn mồi DNA đánh dấu huỳnh quang để phát hiện sự hiện diện hay mất
một đoạn NST đặc hiệu (Hình 8), sự lặp đoạn.
Sử dụng đoạn mồi DNA tương ứng với các đầu tận NST cũng giúp xác định các
chuyển đoạn.

21

Cơ sở di truyền người

Hình 7: Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp 46, XX.

Hình 8: Hình ảnh FISH một trường hợp mất đoạn trong hội chứng William
(đoạn mồi nhuộm huỳnh quang màu đỏ đặc hiệu cho locus của gien mã hóa cho elastin
trên NST 7; đoạn mồi nhuộm huỳnh quang màu xanh là chứng dương).
(Nguồn: http://www.humangenetics.org.uk/Cytogenetics_Molecular_Cytogenetics.htm)

22

Cơ sở di truyền người

Nhuộm toàn bộ NST (chromosome painting)
Dùng một bộ mồi huỳnh quang phủ kín toàn bộ một NST (hoặc vài NST, dùng các
màu huỳnh quang khác nhau) giúp xác định nhanh và chính xác các chuyển đoạn,
nguồn gốc đoạn NST lặp, bản chất NST marker (Hình 9).
NST đồ quang phổ (spectral karyotype)
Cùng nguyên tắc với nhuộm toàn bộ NST, nhưng sử dụng các màu huỳnh quang
khác nhau cho tất cả các cặp NST hiện diện trong nhân (Hình 10). Kỹ thuật rất tốn
kém này được sử dụng để khảo sát các trường hợp bất thường cấu trúc NST phức
tạp, liên quan đến nhiều cặp NST khác nhau (ví dụ: trong các bệnh máu ác tính).

Hình 9: Nhuộm toàn bộ NST số 2, số 5 và số 19 trong một trường hợp bất
thường cấu trúc NST phức tạp.
(Nguồn: Am J Clin Pathol 2004. www.medscape.com)

23

Cơ sở di truyền người

Hình 10: NST đồ quang phổ trong một trường hợp bệnh máu ác tính
(Nguồn: http://rex.nci.nih.gov/RESEARCH/basic/genetics/potter.html)

ĐỀ ÁN BỘ GIEN NGƯỜI (HUMAN GENOME PROJECT: HGP)
1. Lịch sử
Khời đầu, đây là một dự án 15 năm, điều phối bởi U.S. Department of Energy and
the National Institutes of Health, thực hiện với sự hợp tác nghiên cứu của nhiều
quốc gia (Hoa Kỳ, Anh, Trung Quốc, Nhật, Pháp, Đức).
NST 22 được giải trình tự xong đầu tiên. Đề án Bộ gien người được hoàn thành vào
năm 2003, sớm hơn dự kiến 2 năm. Các kết quả của đề án được công bố rộng rãi kể
từ 2004.
Mục tiêu
Đề án Bộ gien người nhắm đến các mục tiêu chính sau đây:
Giải trình tự toàn bộ bộ gien người;
Phân tích trình tự DNA thu nhận được bằng các phần mềm tiên đoán gien và
tiên đoán các vùng liên kết với gien (gene-associated regions: bao gồm các
promotor và các vùng điều hòa khác như enhancer, silencer, isolator...);
Trữ thông tin trong các ngân hàng dữ liệu online cho phép các nhà khoa học
trên khắp thế giới sử dụng;
Phát triển các công cụ và phương pháp nghiên cứu di truyền học;
24

Cơ sở di truyền người
Chuyển giao các kỹ thuật nghiên cứu cho các cơ sở nghiên cứu tư nhân;
Bàn luận và định hướng giải quyết các vấn đề y đức, luật, ảnh hưởng xã hội
của việc xác định toàn bộ thông tin di truyền của người.
Phương pháp
Giải trình tự toàn bộ bộ gien: cắt đoạn DNA bằng sóng siêu âm, giải trình tự
các đoạn nhỏ, sắp xếp lại thứ tự.
Phát triển các phần mềm tiên đoán gien và tiên đoán các vùng liên kết với
gien. Sử dụng các phần mềm này phân tích toàn bộ chuỗi DNA người đã thu
được.
Tích hợp với các thông tin có sẵn (từ thực nghiệm), phát triển các website Di
truyền học người, cho phép người quan tâm tìm kiếm thông tin và tải về các
dữ liệu để sử dụng.
Những kết quả chính
Sau đây là một số những kết quả chính của Đề án Bộ gien người:
Định nghĩa lại GIEN
Tiên đoán các gien (ab initio gene prediction)
Bộ gien người chứa khoảng 25000 gien
Ít DNA "rác" (junk DNA)
Nhiều gien người không mã hóa cho protein, mà cho ncRNA
Giả thiết về sự biểu hiện của các gien
Thông tin về tiến hóa
Định nghĩa lại gien
Gien là cấu trúc mã hóa cho một sản phẩm sinh học có chức năng (protein,
RNA);
Là tập hợp các trình tự mã hóa thuộc cùng một locus cho các sản phẩm sinh
học có một phần chồng nhau;
Các vùng điều hòa nay không được xem thuộc về gien, mà được gọi là
những vùng liên kết với gien (gene associated regions).
Độ tương đồng giữa bộ gien người và tinh tinh, chuột cũng được xác định như
những "sản phẩm phụ" của Đề án Bộ gien người.
Sự gần gũi về mặt di truyền giữa loài người và loài khỉ được khẳng định với độ
tương đồng 96% về trình tự DNA giữa người và tinh tinh (Pan troglodytes).
Ngay cả đối với loài chuột, hơn 90% DNA của chuột (Mus musculus) và người
tương đồng nhau. 99% các gien của loài chuột có gien tương ứng (homologue) ở
người. Kết quả này khẳng định giả thiết tiến hóa của các loài từ nguồn gốc chung,
25